Ruxolitinib (INCB18424)

Katalog-Nr.S1378 Charge:S137817

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Technische Daten

Formel

C17H18N6
Molekulargewicht 306.37 CAS-Nr. 941678-49-5
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 300 mg/mL (979.2 mM)
Ethanol 61 mg/mL (199.1 mM)
Water Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung Ruxolitinib (INCB18424) ist der erste potente, selektive JAK1/2-Inhibitor, der in die Klinik gelangt ist, mit einer IC50 von 3,3 nM/2,8 nM in zellfreien Assays und einer >130-fachen Selektivität für JAK1/2 gegenüber JAK3. Diese Verbindung tötet Tumorzellen durch toxische Mitophagy. Sie induziert Autophagy und verstärkt Apoptosis related.
Ziele
JAK2
(Cell-free assay)		 JAK1
(Cell-free assay)
2.8 nM 3.3 nM
In vitro Ruxolitinib (INCB18424) hemmt potent und selektiv die JAK2V617F-vermittelte Signalgebung und Proliferation in Ba/F3-Zellen und HEL-Zellen. Diese Verbindung erhöht die Apoptosis in Ba/F3-Zellen dosisabhängig signifikant. Es (64 nM) führt zu einer Verdopplung der Zellen mit depolarisierten Mitochondrien in Ba/F3-Zellen. Diese Chemikalie hemmt die Proliferation von erythroiden Vorläuferzellen von Normalspendern und Patienten mit Polycythaemia vera mit einer IC50 von 407 nM bzw. 223 nM. Es zeigt eine bemerkenswerte Potenz gegen die Bildung von Erythroid-Kolonien mit einer IC50 von 67 nM.
In vivo INCB018424 (180 mg/kg, oral, zweimal täglich) führt zu einer Überlebensrate von über 90 % am Tag 22 in einem JAK2V617F-getriebenen Mausmodell. Diese Verbindung (180 mg/kg, oral, zweimal täglich) reduziert signifikant die Splenomegalie und die zirkulierenden Spiegel entzündlicher Zytokine und eliminiert bevorzugt neoplastische Zellen, was zu einem signifikant verlängerten Überleben ohne myelosuppressive oder immunsuppressive Effekte in einem JAK2V617F-getriebenen Mausmodell führt. In der doppelblinden Studie zur Myelofibrose wird der primäre Endpunkt bei 41,9 % der Patienten in der Ruxolitinib (INCB18424)-Gruppe erreicht, verglichen mit 0,7 % in der Placebogruppe. Es führt zu einer anhaltenden Reduktion des Milzvolumens und einer Verbesserung des Gesamtsymptomscores um 50 % oder mehr. Insgesamt 28 % der Patienten in der Gruppe, die diese Verbindung (15 mg zweimal täglich) erhielt, hatten eine Reduktion des Milzvolumens um mindestens 35 % in Woche 48 bei Patienten mit Myelofibrose, verglichen mit 0 % in der Gruppe, die die beste verfügbare Therapie erhielt. Die mittlere palpable Milzlänge hatte sich damit um 56 % verringert, aber mit der besten verfügbaren Therapie in Woche 48 um 4 % erhöht. Patienten in der Ruxolitinib-Gruppe zeigten eine Verbesserung der allgemeinen Lebensqualitätsmaße und eine Reduktion der mit Myelofibrose verbundenen Symptome.

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay:[1]
  • Bindungsassay

    Rekombinante Proteine werden unter Verwendung von Sf21-Zellen und Baculovirus-Vektoren exprimiert und mittels Affinitätschromatographie gereinigt. JAK-Kinase-Assays verwenden einen homogenen zeitaufgelösten Fluoreszenz-Assay mit dem Peptidsubstrat (-EQEDEPEGDYFEWLE). Jede Enzymreaktion wird mit Ruxolitinib (INCB18424) oder Kontrolle, JAK-Enzym, 500 nM Peptid, Adenosintriphosphat (ATP; 1 mM) und 2 % Dimethylsulfoxid (DMSO) für 1 Stunde durchgeführt. Die 50%ige Hemmkonzentration (IC50) wird als die Konzentration dieser Verbindung berechnet, die für die Hemmung von 50 % des Fluoreszenzsignals erforderlich ist.
Zell-Assay:[1]
  • Zelllinien

    Ba/F3 and HEL cells

  • Konzentrationen

    3 μM

  • Inkubationszeit

    48 hours

  • Methode

    Cells are seeded at 2 × 103/well of white bottom 96-well plates and treated with Ruxolitinib (INCB018424) from DMSO stocks (0.2% final DMSO concentration), followed by incubation for 48 hours at 37 ℃ with 5% CO2. Viability is measured by cellular ATP determination using the Cell-Titer Glo luciferase reagent or viable cell counting. Values are transformed to percent inhibition relative to vehicle control, and IC50 curves are fitted according to nonlinear regression analysis of the data using PRISM GraphPad.
Tierstudie:[1]
  • Tiermodelle

    JAK2V617F-driven mouse model

  • Dosierungen

    180 mg/kg

  • Verabreichung

    Oral gavage

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20130243/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22375971/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22375970/

Kundenproduktvalidierung

STAT3 phosphorylation as determined by phospho flow, mixed lymphocyte reactions containing BALB/c spleen-derived CD4+ T cells co-cultured with or without C57BL/6 BM-derived DC preactivated with 20 ng/mL LPS.

Daten von [ Blood , 2014 , 123(24), 3832-42 ]

Miniscule 10 PFU amount of VA7-EGFP results in productive infection only in CT26LacZ cells whereas the self-limiting infection can be rescued with JAK/STAT inhibitor Ruxolitinib in CT26WT cells counteracting also the effects of exogenous IFNβ (100 U/ml) pre-treatment. Scale bar: 200 um.

Daten von [ Gene Ther , 2014 , 10.1038/gt.2014.83 ]

BMDMs were isolated from wild-type mice and incubated in the different concentrations of Ruxolitinib for 1 h before stimulation with 500 U/ml IFN-β for 30 min. Levels of GAPDH as well as total and phospho-Tyr705 STAT3 were determined by immunoblotting.

Daten von [ J Immunol , 2012 , 189(6), 2784-92 ]

<p> </p><p>HS578T cells were treated with indicated amount of inhibitor for 18 hr. The cells were lysed by cell lysis buffer (20 mM Tris-Cl (pH 8.0); 0.5 M NaCl; 0.25% Triton X-100; 1 mM EDTA; 1 mM EGTA; 10 mM β-glycerophosphate; 10 mM NaF; 300 µM Na3VO4; 1 mM benzamidine) containing 1 mM DTT and 2 µM PMSF. Western blot analyses were performed using cleared cell lysates resolved on sodium dodecyl sulfate (SDS)-polyacrylamide gels, transferred onto polyvinylidene difluoride (PVDF) membranes (Millipore, Billerica, MA), and probed with specific antibodies using standard procedures. Chemiluminescence reagent was purchased from  Thermo Scientific (Rockford, IL). Horseradish peroxidase-conjugated secondary antibodies from Sigma (St. Louis, MO).</p>

, , Yong Weon Yi Georgetown University

Sellecks Ruxolitinib (INCB18424) Wurde zitiert von 661 Publikationen

Microbial metabolite drives ageing-related clonal haematopoiesis via ALPK1 [ Nature, 2025, 10.1038/s41586-025-08938-8] PubMed: 40269158
Macrophage-derived amphiregulin induces myofibroblast transition in adipogenic lineage precursors near Staphylococcus aureus abscess in bone marrow [ Nat Commun, 2025, 16(1):8409] PubMed: 40998791
RSK1 is an exploitable dependency in myeloproliferative neoplasms and secondary acute myeloid leukemia [ Nat Commun, 2025, 16(1):492] PubMed: 39820365
Severe inflammation and lineage skewing are associated with poor engraftment of engineered hematopoietic stem cells in patients with sickle cell disease [ Nat Commun, 2025, 16(1):3137] PubMed: 40169559
Inhibition of the STAT3/Fanconi anemia axis is synthetic lethal with PARP inhibition in breast cancer [ Nat Commun, 2025, 16(1):2159] PubMed: 40038300
A patient-derived T cell lymphoma biorepository uncovers pathogenetic mechanisms and host-related therapeutic vulnerabilities [ Cell Rep Med, 2025, S2666-3791(25)00102-8] PubMed: 40147445
Enhanced regenerative and developmental potential of embryonal and stem cell-derived platelets compared to adult platelets [ Cell Rep Med, 2025, 6(8):102297] PubMed: 40795844
ADH5/ALDH2 dehydrogenases and DNA polymerase theta protect normal and malignant hematopoietic cells from formaldehyde challenge: therapeutic implications [ Leukemia, 2025, 39(9):2152-2162] PubMed: 40640557
Adipocytes-induced ANGPTL4/KLF4 axis drives glycolysis and metastasis in triple-negative breast cancer [ J Exp Clin Cancer Res, 2025, 44(1):192] PubMed: 40616161
Dual targeting of CDK6 and LSD1 is synergistic and overcomes differentiation blockade in AML [ EMBO Mol Med, 2025, 10.1038/s44321-025-00296-2] PubMed: 40883610

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