SAR125844

SAR125844 ist ein ATP-kompetitiver und reversibler Inhibitor. Die biochemische Selektivität dieser Verbindung ist in einem Panel von 275 menschlichen Kinasen und gegen Tubulin dokumentiert. Es ist moderat aktiv auf RON, einem engen strukturellen Homolog von MET, mit einem IC50-Wert von ca. 740 nmol/L, was darauf hindeutet, dass dieser Inhibitor hoch (>100-fach) selektiv für die MET-Kinase gegenüber RON ist. Eine minimale inhibitorische Aktivität wird bei 5 zusätzlichen Kinasen mit IC50-Werten unter 300 nmol/L festgestellt, darunter TRKA/NTRK1 (39 nmol/L), TRKB/NTRK2 (280 nmol/L), PDGFRα-V561D (55 nmol/L), AXL (87 nmol/L) und MER (105 nmol/L). Biochemische Aktivitäten auf Aurora A und Aurora B werden mit IC50-Werten von 320 bzw. 820 nmol/L nachgewiesen, aber diese Aktivitäten führen nicht zu zellulärer Aktivität, wie das Fehlen einer antiproliferativen Aktivität in Tumorzelllinien ohne MET-Genamplifikation zeigt. Keine Aktivität auf Tubulin wird bis zu 25 μmol/L dieser Chemikalie nachgewiesen. Es hemmt die MET-Autophosphorylierung in zellbasierten Assays im nanomolaren Bereich und fördert niedrige nanomolare proapoptotische und antiproliferative Aktivitäten selektiv in Zelllinien mit MET-Genamplifikation oder Pfadabhängigkeit[2].

In PK-Studien an Mäusen ist die orale Bioverfügbarkeit von SAR125844 gering (~2%), im Einklang mit seiner moderaten Caco-2-Permeabilität. Bei weiblichen SCID-Mäusen mit Xenograft-Tumoren, die auf der MET-amplifizierten menschlichen Magenkrebszelllinie Hs 746T basieren, wird eine einzelne intravenöse Verabreichung von 20 mg/kg durchgeführt. Die Plasmaexposition dieser Verbindung (Fläche unter der Kurve (AUC)) beträgt 6190 h·ng/mL, die Clearance ist moderat (CL = 3,1 L/h/kg) und das Verteilungsvolumen ist groß (Vss = 4,2 L/kg). Eine schnelle und anhaltende Aufnahme dieser Chemikalie in das Tumorgewebe wird beobachtet, verbunden mit einem langsameren Abfall der Konzentration aus dem Tumorgewebe im Vergleich zur Plasmakonzentration. Die Clearances dieses Wirkstoffs bei Mäusen, Ratten und Hunden sind moderat. Die terminale Plasmaeliminierungs-Halbwertszeit (t1/2) ist moderat (Ratten und Hunde) bis lang (Mäuse). Das Verteilungsvolumen im Steady State ist bei Hunden moderat und bei Nagetieren groß[1]. In zwei MET-amplifizierten menschlichen Magenkrebs-Xenograftmodellen, SNU-5 und Hs 746T, führt die intravenöse Behandlung mit dieser Verbindung zu einer potenten, dosis- und zeitabhängigen Hemmung der MET-Kinase und zu einem signifikanten Einfluss auf die nachgeschalteten PI3K/AKT- und RAS/MAPK-Signalwege. Die tägliche oder alle zwei Tage intravenöse Behandlung dieser Chemikalie fördert eine dosisabhängige Tumorregression in MET-amplifizierten menschlichen Magenkrebsmodellen bei verträglichen Dosen ohne behandlungsbedingten Körpergewichtsverlust[2].

• Zelllinien

  MKN-45, Hs 746T, and SNU-5 cells

• Konzentrationen

  --

• Inkubationszeit

  1 hour

• Methode

  MKN-45, Hs 746T, and SNU-5 cells are seeded in poly d-lysine 96-well plates in complete medium. Plates are incubated with increasing concentrations of this compound for 1 hour, cell lysates are generated.

• Tiermodelle

  8-10 weeks old SCID female mice

• Dosierungen

  20 mg/kg

• Verabreichung

  i.v.