AZD6244 (Selumetinib)

Katalog-Nr.S1008 Charge:S100833

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Technische Daten

Formel

C17H15BrClFN4O3
Molekulargewicht 457.68 CAS-Nr. 606143-52-6
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 91 mg/mL (198.82 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung Selumetinib (AZD6244, ARRY-142886) ist ein potenter, hochselektiver MEK-Inhibitor mit einem IC50 von 14 nM für MEK1 und einem Kd-Wert von 530 nM für MEK2. Es hemmt auch die ERK1/2-Phosphorylierung mit einem IC50 von 10 nM, keine Hemmung von p38α, MKK6, EGFR, ErbB2, ERK2, B-Raf, etc. Selumetinib unterdrückt die Zellproliferation, -migration und löst Apoptose aus. Phase 3.
Ziele
MEK1
(Cell-free assay)		 MEK1
(Cell-free assay)		 MEK2
(Cell-free assay)
14 nM 99 nM(Kd) 530 nM(Kd)
In vitro

Selumetinib (AZD6244) ist nicht kompetitiv mit ATP und inaktiviert die ERK1/2-Phosphorylierung mit IC50-Konzentrationen unter 40 nM. Es hemmt auch das Wachstum primärer HCC-Zellen durch Hemmung der ERK1/2- und p90RSK-Phosphorylierung, begleitet von einer Erhöhung der Spaltung von Caspase-3 und Caspase-7 sowie gespaltener Poly(ADP)ribose-Polymerase. Diese Verbindung hat geringe Auswirkungen auf die p38-, c-Jun-NH2-Kinase-, Phosphatidylinositol-3-Kinase- und MEK5/ERK5-Signalwege. Es ist empfindlich gegenüber Raf-Mutationen in Brustkrebszelllinien und Ras-Mutationen in NSCLC-Zelllinien.

In vivo

Selumetinib (AZD6244) hemmt signifikant die Phosphorylierung von ERK1/2 in 2-1318-, 5-1318-, 26-1004- und 4-1318-Xenografts und induziert Apoptose in primären 2-1318-Zellen durch Aktivierung des Caspase-Signalwegs. Es könnte das Tumorwachstum in HT-29-Xenografts, einem Darmkrebsmodell mit einer B-Raf-Mutation, bei einer Dosis von 100 mg/kg hemmen, und die Tumorwachstumshemmung dieser Verbindung ist besser. Andernfalls könnte es das Tumorwachstum von HCC-Xenografts hemmen, was mit erhöhter Apoptose und Herunterregulierung von Zellzyklusregulatoren, einschließlich Cyclin D1, Cdc-2, CDK2 und 4, Cyclin B1 und c-Myc, verbunden ist.

Merkmale Erster MEK-Inhibitor, der in Phase-II-Studien getestet wird.

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay:

[1]
  • Assay der MEK-Kinase-Aktivität

    Selumetinib (AZD6244) wird verwendet, um MEK1-Moleküle zu immunpräzipitieren. Die MEK-Kinase-Aktivität wird als die Fähigkeit von immun-isoliertem MEK1 gemessen, rekombinante ERK1 in einem gekoppelten Assay zu aktivieren, wobei MBP als Endpunkt des Assays dient. Phosphoryliertes MBP wird auf einem 14%igen SDS-PAGE-Gel getrennt und vakuumgetrocknet, bevor es einem Röntgenfilm ausgesetzt wird.
Zell-Assay:

[1]
  • Zelllinien

    Primary HCC cell lines including 2-1318, 4-1318 and 26-1004 cells

  • Konzentrationen

    ~ 10 μM

  • Inkubationszeit

    24 or 48 hours

  • Methode

    Cells are seeded at a density of 2.0 × 104. After 48 hours incubation, the cells are rinsed twice with culture media. They are then treated with various concentrations of Selumetinib (AZD6244) for 24 or 48 hours. Cell viability is determined by the 3-(4,5-dimethylthiazol-2y1)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) assay. Cell proliferation is assayed using a bromodeoxyuridine kit.
Tierstudie:

[1]
  • Tiermodelle

    HCC xenografts in mice homozygous for the SCID (severe combined immunodeficiency) mutation

  • Dosierungen

    50 or 100mg/kg

  • Verabreichung

    Administered via p.o.

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17237274/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20587667/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17332304/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17876044/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17699718/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22173548/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22641227/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18381570/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19915144/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18676837/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19910069/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21385921/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22037378/

Kundenproduktvalidierung

<p>Stimulation response of p37d-expressing cells. (c) Western blot of 5 min serum stimulated HEK-293 cells stably expressing p37d, p110d or control, with the presence of inhibitors as indicated at the top.</p>

Daten von [ Oncogene , 2012 , 31, 3277–3286 ]

<p>A,ERK phosphorylation in A375 expressing indicated ORFs following treatment with DMSO or 1 μM of PLX4720, RAF265, CI-1040 or AZD6244. B,ERK phosphorylation in A375 expressing indicated ORFs following treatment with DMSO, PLX4720 (1 μM) or PLX4720 in combination with CI-1040 or AZD6244 (all 1 μM).</p>

Daten von [ Nature , 2010 , 468, 968-972 ]

<p>Survival curves for isogenic cell line pairs and melanoma cultures treated with the indicated AZD6244 concentration for 72 h (relative to DMSO treated controls; mean6s.e.m., n55). PLX4032 resistant cells were grown with PLX4032. Dashed line, 50% cell killing.</p>

Daten von [ Nature , 2010 , 468, 973-977 ]

<p>A and B, clonogenic assays in 2 melanoma cell lines (YUVON and YUSIK) treated with NVPBEZ235 (BEZ) and AZD6244 (AZD) alone and in combination. Combinations were more effective in inhibiting colony formation at lower concentrations than either drug alone.</p>

Daten von [ Clin Cancer Res , 2010 , 16, 6029-6039 ]

Sellecks AZD6244 (Selumetinib) Wurde zitiert von 737 Publikationen

Spike-in enhanced phosphoproteomics uncovers synergistic signaling responses to MEK inhibition in colon cancer cells [ Nat Commun, 2025, 16(1):4884] PubMed: 40419504
A patient-derived T cell lymphoma biorepository uncovers pathogenetic mechanisms and host-related therapeutic vulnerabilities [ Cell Rep Med, 2025, S2666-3791(25)00102-8] PubMed: 40147445
GCLM lactylation mediated by ACAT2 promotes ferroptosis resistance in KRASG12D-mutant cancer [ Cell Rep, 2025, 44(6):115774] PubMed: 40503938
Targeting LINC02320 prevents colorectal cancer growth via GRB7-dependent inhibition of MAPK signaling pathway [ Cell Mol Biol Lett, 2025, 30(1):86] PubMed: 40691533
Methylstat sensitizes ovarian cancer cells to PARP-inhibition by targeting the histone demethylases JMJD1B/C [ Cancer Gene Ther, 2025, 10.1038/s41417-025-00874-z] PubMed: 39915607
Fibroblasts Attenuate Anti-Tumor Drug Efficacy in Tumor Cells via Paracrine Interactions with Tumor Cells in 3D Plexiform Neurofibroma Cultures [ Cells, 2025, 14(16)1276] PubMed: 40862755
Basroparib overcomes acquired resistance to MEK inhibitors by inhibiting Wnt-mediated cancer stemness in KRAS-mutated colorectal cancer [ Biochem Pharmacol, 2025, 235:116842] PubMed: 40024348
Molecular Evidence Supporting MEK Inhibitor Therapy in NF1 Pseudarthrosis [ J Bone Joint Surg Am, 2025, 107(10):1098-1106] PubMed: 40168468
Oncogenic KRAS Mutations Confer a Unique Mechanotransduction Response to Peristalsis in Colorectal Cancer Cells [ Mol Cancer Res, 2025, 23(2):128-142] PubMed: 39485528
Secreted Cytokines From Inflammatory Macrophages Modulate Sex Differences in Valvular Interstitial Cells on Hydrogel Biomaterials [ J Biomed Mater Res A, 2025, 113(3):e37885] PubMed: 39995146

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