Simvastatin (MK-733)

Vor der Verwendung in Zelltests muss Simvastatin durch NaOH in EtOH-Behandlung aktiviert werden. Diese Verbindung hemmt die Cholesterinsynthese in Maus-L-M-Zellen (Fibroblasten), Ratten-H4II-E-Zellen (Leber) und menschlichen Hep-G2-Zellen (Leber) mit einer IC50 von 19,3 nM, 13,3 nM bzw. 15,6 nM. [1]

Die Behandlung mit dieser Verbindung führt innerhalb von 30 Minuten zu einem dosisabhängigen Anstieg der Serin-473-Phosphorylierung von Akt, wobei die maximale Phosphorylierung bei 1,0 µM auftritt. Es (1,0 μM) verstärkt die Phosphorylierung des endogenen Akt-Substrats Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS) der Endothelzellen, hemmt Apoptose unter serumfreien Medien und beschleunigt die Bildung vaskulärer Strukturen. [2]

Diese Chemikalie zeigt in vitro entzündungshemmende Wirkungen. Es (10 μM) reduziert die Anti-CD3/Anti-CD28-Antikörper-stimulierte Proliferation von aus PB stammenden mononukleären Zellen und Synovialflüssigkeitszellen aus Rheuma-Blut sowie die IFN-γ-Freisetzung. Diese Verbindung (10 μM) unterdrückt die zellvermittelte Makrophagen-TNF-γ-Freisetzung, die durch kognate Wechselwirkungen induziert wird, um ~30 %. [3]}

Orale Verabreichung von Simvastatin hemmt die Umwandlung von radioaktiv markiertem Acetat in Cholesterin mit einer IC50 von 0,2 mg/kg. [1]

Diese Verbindung (4 mg/Tag) wurde Kaninchen, die eine atherogene cholesterinreiche Diät erhielten, 13 Wochen lang oral verabreicht. Die Cholesterin-induzierten Erhöhungen des Gesamtcholesterins, des LDL-Cholesterins und des HDL-Cholesterins normalisierten sich. [4]

Diese Verbindung (6 mg/kg) führt zu einer Zunahme der LDL-Rezeptor-abhängigen Bindung und erhöht die Anzahl der hepatischen LDL-Rezeptoren bei Kaninchen, die eine Diät mit 0,25 % Cholesterin erhielten. [5]

Diese Verbindung beeinflusst die Entzündung unabhängig von ihrer Wirkung auf den Plasma-Cholesterinspiegel. Bei Cynomolgus-Affen, die eine atherogene Diät konsumierten, induziert diese Verbindung (20 mg/kg/Tag) einen 1,3-fach geringeren Makrophagengehalt in Läsionen und eine 2-fach geringere Expression von vaskulärem Zelladhäsionsmolekül-1, Interleukin-1beta und Gewebefaktor, begleitet von einem 2,1-fach erhöhten Gehalt an glatten Muskelzellen und Kollagen in den Läsionen. [6]

• HMG-CoA reductase Aktivitätstest

  Das Gesamtvolumen jedes Assays beträgt 95 μL, und die Reaktionsmischung enthielt 10 μL der zu testenden Hemmverbindung und 85 μL des Inkubationspuffers, der 2 mg/mL Lebermikrosomen, 0,1 M KH₂PO₄, pH 7,2, 5,7 mM Dithiothreitol, 10 mM Glucose-6-phosphat, 2 U/mL Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase, 1 mM NADP, 10 μM Miconazol enthielt. Kontrollexperimente werden ohne NADPH-generierendes System durchgeführt. Alle Proben werden 10 Minuten bei 37 °C inkubiert, bevor 5 μL Substrat (unmarkiertes und 14C-HMG-3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA, Endkonzentration 50 μM, 2,5 nCi/nMol) hinzugefügt werden. Nach 30 Minuten bei 37 °C wird die Reaktion durch Zugabe von 27 μL 1N HCl und 20 μL unmarkiertem Mevalonolacton (200 μg/Assay) gestoppt. Die Umwandlung von Mevalonsäure zu Lacton wird bei Raumtemperatur für 60 Minuten durchgeführt.

• Zelllinien

  HUVECs

• Konzentrationen

  1 μM

• Inkubationszeit

  30 minutes

• Methode

  HUVECs were treated with simvastatin for 30 minutes.

• Tiermodelle

  Male Japanese white rabbits

• Dosierungen

  2.5, 5, & 10 mg/kg

• Verabreichung

  Oral