Sonidegib (NVP-LDE225, Erismodegib)

Katalog-Nr.S2151 Charge:S215104

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Technische Daten

Formel

C26H26F3N3O3
Molekulargewicht 485.5 CAS-Nr. 956697-53-3
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 97 mg/mL (199.79 mM)
Ethanol 48 mg/mL (98.86 mM)
Water Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung Sonidegib ist ein Smoothened (Smo)-Antagonist, der die Hedgehog (Hh)-Signalübertragung mit einer IC50 von 1,3 nM (Maus) bzw. 2,5 nM (Mensch) in zellfreien Assays hemmt. Phase 3.
Ziele
Smo (mouse)
(Cell-free assay)		 Smo (human)
(Cell-free assay)
1.3 nM 2.5 nM
In vitro Sonidegib (Erismodegib, NVP-LDE225) hemmt die luciferierte TM3-Zelllinie mit 0,6 nM und 8 nM in Anwesenheit von 1 nM bzw. 25 nM Hh-Agonist Ag1.5.
In vivo Sonidegib (Erismodegib, NVP-LDE225) ist stark an Maus-, Ratten- und Humanplasmaproteine (>99%) gebunden und mäßig an Hunde- und Affenplasmaproteine (77% bzw. 85%) gebunden. LDE225 weist im PAMPA-Assay eine hohe Permeabilität auf (90,8% beim Menschen). LDE225 zeigt in präklinischen Spezies eine gute orale Bioverfügbarkeit von 69 bis 102%, wenn es in Lösung dosiert wird. LDE225 ist eine schwache Base mit einem gemessenen pKa von 4,20 und weist eine relativ schlechte wässrige Löslichkeit auf. LDE225 zeigt eine dosisabhängige Antitumoraktivität. Bei einer Dosis von 5 mg/kg/Tag qd hemmt LDE225 das Tumorwachstum signifikant, was einem T/C-Wert von 33% entspricht. Bei einer Dosierung von 10 und 20 mg/kg/Tag qd führt LDE225 zu einer Regression von 51% bzw. 83%. Die Gli1-mRNA-Hemmung korreliert mit der Tumor- und Plasmaexposition von LDE225. LDE225 durchdringt die Blut-Hirn-Schranke bei tumortragenden Tieren erfolgreich und führt nach 4 Behandlungstagen zu einer Hemmung des Tumorwachstums. LDE225 reduziert das Tumorvolumen bei Rip1-Tag2-Mäusen um 95,7%. LDE225 verlängert das Überleben bei Rip1Tag2-Mäusen. LDE225 verringert die Expression von Stromamarkern bei den mit LDE225 behandelten Mäusen.

Protokoll (aus Referenz)

Zell-Assay:

[1]
  • Zelllinien

    TM3Hh12 cells

  • Konzentrationen

    ~10 μM

  • Inkubationszeit

    30 minutes

  • Methode

    LDE225 is prepared for assay by serial dilution in DMSO and then added to empty assay plates. TM3Hh12 cells (TM3 cells containing Hh-responsive reporter gene construct pTA-8xGli-Luc) are cultured in F12 Ham's/DMEM (1:1) containing 5% horse serum, 2.5% fetal bovine serum (FBS), and 15 mM HEPES, pH 7.3. Cells are harvested by trypsin treatment, resuspended in F12 Ham's/DMEM (1:1) containing 5% horse serum and 15 mM HEPES, pH 7.3, added to assay plates, and incubated with LDE225 for approximately 30 min at 37 °C in 5% CO2. Then 1 nM or 25 nM Ag1.5 is added to assay plates and incubated at 37 °C in the presence of 5% CO2. After 48 hours, either Bright-Glo or MTS reagent is added to the assay plates and luminescence or absorbance at 492 nm is determined. IC50 values, defined as the inflection point of the logistic curve, are determined by nonlinear regression of the Gli-driven luciferase luminescence or absorbance signal from MTS assay vs log10 (concentration) of LDE225 using the R statistical software pack
Tierstudie:

[1]
  • Tiermodelle

    Orthotopic Ptch+/-p53-/- medulloblastoma allograft model in athymic nude mice

  • Dosierungen

    40 mg/kg/day

  • Verabreichung

    Administered via p.o. or b.i.d

Referenzen

  • http://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/ml1000307
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22042473/
  • http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3332451/

Kundenproduktvalidierung

NVP-LDE225, everolimus, sunitinib, and their combination interfere with actin and with intracellular organisation of focal adhesion points. Cytoskeleton organisation of 786-O SuR treated with NVP-LDE225 ( 2.5 uM ), everolimus (1 uM ), sunitinib (1 uM ), and their combination for 24 h was analysed by confocal microscopy. Actin-based structures were revealed by rhodaminated phalloidin staining (red fluorescence). Localisation of focal adhesion points was obtained by immunofluorescent staining of p-paxillin (green fluorescence). Merged row images show overlapping of p-paxillin and actin signals. Moreover, all captures were shown in transmitted light. Scale bars, 10 um.

Daten von [ Br J Cancer , 2014 , 111(6), 1168-79 ]

Western blot analysis on total cell lysates from renal cancer cell lines treated with NVP-LDE225 at different concentrations. Densitometric measurements were normalised to b-actin and reported under western blot images.

Daten von [ Br J Cancer , 2014 , 111(6), 1168-79 ]

<p>RU-SKI 43 blocks Shh signaling. (a) RU-SKI 43 blocks Gli activation. NIH 3T3 cells were cotransfected with vectors encoding 8× Gli-binding site (GliBS)-Firefly luciferase (unless indicated otherwise), Renilla luciferase reporter (pRL-TK) and Shh. Confluent cells were treated with DMSO, 10 μM LDE225, 10 μM RU-SKI 43 or 10 μM C-2. The firefly luciferase (FL)/Renilla luciferase (RL) ratio in cell lysates was calculated and normalized to that measured in DMSO-treated samples; error bars represent mean ± s.d. (n = 2–3). </p>

Daten von [ Nat Chem Biol , 2013 , 9, 247-9 ]

Sellecks Sonidegib (NVP-LDE225, Erismodegib) Wurde zitiert von 72 Publikationen

Sonic hedgehog medulloblastomas are dependent on Netrin-1 for survival [ Nat Commun, 2025, 16(1):5137] PubMed: 40461501
The O-glycosyltransferase C1GALT1 promotes EWSR1::FLI1 expression and is a therapeutic target for Ewing sarcoma [ Nat Commun, 2025, 16(1):1267] PubMed: 39894896
Determination of the Minimum Cell-to-Cell Adhesion Time Using Optical Tweezers in Leukemia and Lymphoma Research [ Method Protocol, 2025, 8(3)59] PubMed: 40559447
Identification of a distal enhancer regulating hedgehog interacting protein gene in human lung epithelial cells [ EBioMedicine, 2024, 101:105026] PubMed: 38417378
Inhibition of primary cilia-hedgehog signaling axis triggers autophagic cell death and suppresses malignant progression of VHL wild-type ccRCC [ Cell Death Dis, 2024, 15(10):739] PubMed: 39389955
Hedgehog signalling is involved in acquired resistance to KRASG12C inhibitors in lung cancer cells [ Cell Death Dis, 2024, 15(1):56] PubMed: 38225225
Alterations of ceramide synthesis induce PD-L1 internalization and signaling to regulate tumor metastasis and immunotherapy response [ Cell Rep, 2024, 43(8):114532] PubMed: 39046874
Genome-wide CRISPR-Cas9 knockout screens identify DNMT1 as a druggable dependency in sonic hedgehog medulloblastoma [ Acta Neuropathol Commun, 2024, 12(1):125] PubMed: 39107797
Patient-derived rhabdomyosarcoma cells recapitulate the genetic and transcriptomic landscapes of primary tumors [ iScience, 2024, 27(10):110862] PubMed: 39319271
Multiplatform molecular profiling uncovers two subgroups of malignant peripheral nerve sheath tumors with distinct therapeutic vulnerabilities [ Nat Commun, 2023, 14(1):2696] PubMed: 37164978

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