Sotrastaurin (AEB071)

Katalog-Nr.S2791 Charge:S279101

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Technische Daten

Formel

C25H22N6O2
Molekulargewicht 438.48 CAS-Nr. 425637-18-9
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 87 mg/mL (198.41 mM)
Ethanol 2 mg/mL (4.56 mM)
Water Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung Ein potenter und selektiver Pan-PKC-Inhibitor, Sotrastaurin (AEB071), zielt hauptsächlich auf PKCθ mit einem Ki von 0,22 nM in einem zellfreien Assay ab; er ist inaktiv gegenüber PKCζ. Diese Verbindung hat Phase 2 erreicht.
Ziele
PKCθ
(Cell-free assay)		 PKCβ1
(Cell-free assay)		 PKCα
(Cell-free assay)		 PKCη
(Cell-free assay)		 PKCδ
(Cell-free assay)		 Mehr anzeigen
0.22 nM(Ki) 0.64 nM(Ki) 0.95 nM(Ki) 1.8 nM(Ki) 2.1 nM(Ki)
In vitro

Die Behandlung mit Sotrastaurin (AEB071) in Konzentrationen unter 10 μM hob in primären menschlichen und Maus-T-Zellen bei niedrigen nanomolaren Konzentrationen effektiv Marker der frühen T-Zell-Aktivierung – wie Interleukin-2-Sekretion und CD25-Expression – auf. Bei 200 nM hemmt es die CD3/CD28-Antikörper- und Alloantigen-induzierte T-Zell-Proliferation ohne unspezifische antiproliferative Effekte. Darüber hinaus beeinträchtigt diese Verbindung (<3 μM) die Lymphozytenfunktion-assoziierte Antigen-1-vermittelte T-Zell-Adhäsion erheblich.

In Konzentrationen unter 20 μM beeinträchtigt es selektiv die Proliferation von CD79-mutierten ABC DLBCL-Zelllinien, korrelierend mit einer reduzierten NF-κB-Signalaktivität. Eine Konzentration von 5 μM induziert G1-Arrest und/oder Zelltod in CD79-mutierten Zellen.
In vivo

In einem subkutanen TMD8-Xenograftmodell an SCID-Mäusen führt Sotrastaurin (AEB071) (80 mg/kg) zu einer signifikanten Hemmung des in-vivo-Tumorwachstums.

Bei oraler Verabreichung von 10 mg/kg und 30 mg/kg zweimal täglich zeigt diese Verbindung eine dosisabhängige immunsuppressive Wirkung, die zu einer ausgeprägten Verlängerung des Überlebens von Herzallotransplantaten bei Ratten führt.

Merkmale Im Gegensatz zu früheren PKC-Inhibitoren verstärkt Sotrastaurin die Apoptose von murinen T-Zell-Blasten in einem Modell des aktivierungsinduzierten Zelltods nicht.

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay:

[1]
  • Proteinkinase-Assays

    Sotrastaurin (AEB071) wurde auf klassische und neue PKC-Isotypen unter Verwendung der Szintillations-Proximity-Assay-Technologie getestet. Kurz gesagt, der Assay wird in 20 mM Tris-HCl-Puffer, pH 7,4, und 0,1 % Rinderserumalbumin durchgeführt, indem 1,5 μM des Peptidsubstrats mit 10 μM [33P]ATP, 10 mM Mg (NO3)2, 0,2 mM CaCl2 und PKC in einer Proteinkonzentration von 25 bis 400 ng/ml inkubiert wird, sowie Lipidvesikel, die 30 Mol-% Phosphatidylserin, 5 Mol-% Diacylglycerol (DAG) und 65 Mol-% Phosphatidylcholin bei einer finalen Lipidkonzentration von 0,5 μM enthalten. Die Inkubation erfolgt 60 min bei Raumtemperatur. Die Reaktion wird durch Zugabe von 50 μl einer Mischung gestoppt, die 100 mM EDTA, 200 μM ATP, 0,1 % Triton X-100 und 0,375 μg/Well Streptavidin-beschichtete Szintillations-Proximity-Assay-Beads in PBS ohne Ca2+ und Mg2+ enthält. Die inkorporierte Radioaktivität wird in einem MicroBetaTrilux-Zähler für 1 min gemessen.
Zell-Assay:

[4]
  • Zelllinien

    UM cell lines

  • Konzentrationen

    5 μM

  • Inkubationszeit

    24 h

  • Methode

    Cells were treated with the indicated concentration of Sotrastaurin (AEB071) for 24 h.
Tierstudie:

[3]
  • Tiermodelle

    male Wistar/F rats

  • Dosierungen

    10 mg/kg and 30 mg/kg

  • Verabreichung

    Orally administrated

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19491325/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21324920/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20003043/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35352024/

Kundenproduktvalidierung

Lysates from H3122 and MGH006 cells treated with 1 µM PMA in the presence or absence of 0.3 µM sotrastaurin (SOT) were fractionated. Immunoblotting was performed with the indicated antibodies.

Daten von [ , , Cancer Cell, 2015, 27(3): 397-408 ]

J-Lat A2 cells were stimulated by TPA (10 nM) for 24 h in the presence of the indicated concentrations of AUY922 and sotrastaurin, alone or in combination. Samples were analyzed by FACS and data plotted using MacSynergy II software. (A) Representative McSynergy II plot: areas of the graph above zero indicate an additive or synergistic effect. (B) Representative checkerboard grid used to calculate the plot shown in A.

Daten von [ , , Proc Natl Acad Sci USA, 2014, 111(15): E1528-37 ]

Primary mantle cell lymphoma (MCL) cells respond differentially to sotrastaurin and ibrutinib. Primary MCL cells (MCL01-MCL04) were treated with 3 μmol/l sotrastaurin or 400 nmol/l ibrutinib for 2 h (A) or 22 h (B) followed by a stimulation with 3 μg/ml anti-human IgM antibody for 10 min. Subsequently whole cell lysates were analysed by Western blotting. DMSO, dimethyl sulphoxide.

Daten von [ , , Br J Haematol, 2016, 173(3):394-403 ]

Western blotting analysis of FLT3ePIM-1 signaling in MV4-11 cells treated with increasing concentrations of SGI-1776, quizartinib, or sotrastaurin for 24 h.

Daten von [ , , Biochem Biophys Res Commun, 2018, 10.1016/j.bbrc.2018.07.049 ]

Sellecks Sotrastaurin (AEB071) Wurde zitiert von 88 Publikationen

The endocannabinoid 2-arachidonoylglycerol is released and transported on demand via extracellular microvesicles [ Proc Natl Acad Sci U S A, 2025, 122(8):e2421717122] PubMed: 39977325
Regulation of Rho guanine nucleotide exchange factor 3 by phosphorylation in the PH domain [ iScience, 2025, 28(6):112753] PubMed: 40546952
Combination of Cbl-b inhibitor NX-1607 and CDK4/6 inhibitor abemaciclib enhances anti-tumor immunity through PLCγ1/ERK-mediated T cell activation [ Cell Signal, 2025, 135:112051] PubMed: 40774352
RalB uncoupling from exocyst is required for endothelial Weibel-Palade body exocytosis [ Mol Biol Cell, 2025, 36(5):ar62] PubMed: 40172988
PTPN22-CD45 dual phosphatase retrograde feedback enhances TCR signaling and autoimmunity [ Sci Adv, 2025, 11(36):eadw2568] PubMed: 40911684
Translational genetics identifies a phosphorylation switch in CARD9 required for innate inflammatory responses [ Cell Rep, 2024, 43(3):113944] PubMed: 38489265
Bactericidal/permeability-increasing protein instructs dendritic cells to elicit Th22 cell response [ Cell Rep, 2024, 43(3):113929] PubMed: 38457343
Downregulation of PIK3IP1/TrIP on T cells is controlled by TCR signal strength, PKC, and metalloprotease-mediated cleavage [ J Biol Chem, 2024, 300(12):107930] PubMed: 39454954
Adaptor protein 3BP2 regulates gene expression in addition to the ubiquitination and proteolytic activity of MALT1 in dectin-1-stimulated cells [ J Biol Chem, 2024, 300(12):107980] PubMed: 39542253
RalB uncoupled exocyst mediates endothelial Weibel-Palade body exocytosis [ bioRxiv, 2024, 2024.09.16.613344] PubMed: 39345530

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