Sunitinib (SU-11248)

Katalog-Nr.S7781 Charge:S778102

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Technische Daten

Formel

C22H27FN4O2
Molekulargewicht 398.47 CAS-Nr. 557795-19-4
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 25 mg/mL (62.73 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung Sunitinib ist ein Multi-Targeted RTK-Inhibitor, der VEGFR2 (Flk-1) und PDGFRβ mit einer IC50 von 80 nM bzw. 2 nM hemmt und auch c-Kit inhibiert. Sunitinib ist auch ein dosisabhängiger Inhibitor der Autophosphorylierungsaktivität von IRE1α. Sunitinib induziert Autophagy und Apoptose.
Ziele
FLT3
(Cell-free assay)		 c-Kit
(Cell-free assay)		 PDGFRβ
(Cell-free assay)		 VEGFR2
(Cell-free assay)
2 nM 80 nM
In vitro Sunitinib hemmt auch Kit und FLT-3 stark. Diese Verbindung ist ein potenter ATP-kompetitiver Inhibitor von VEGFR2 (Flk1) und PDGFRβ mit Ki von 9 nM bzw. 8 nM, wobei sie eine >10-fach höhere Selektivität für VEGFR2 und PDGFR als FGFR-1, EGFR, Cdk2, Met, IGFR-1, Abl und src zeigt. In serumdeprivierten NIH-3T3-Zellen, die VEGFR2 oder PDGFRβ exprimieren, hemmt es die VEGF-abhängige VEGFR2-Phosphorylierung und die PDGF-abhängige PDGFRβ-Phosphorylierung mit einer IC50 von jeweils 10 nM. Diese Chemikalie hemmt die VEGF-induzierte Proliferation von serumdeprivierten HUVECs mit einer IC50 von 40 nM und hemmt die PDGF-induzierte Proliferation von NIH-3T3-Zellen, die PDGFRβ oder PDGFRα überexprimieren, mit einer IC50 von 39 nM bzw. 69 nM. Es hemmt die Phosphorylierung von Wildtyp-FLT3, FLT3-ITD und FLT3-Asp835 mit einer IC50 von 250 nM, 50 nM bzw. 30 nM. Dieser Inhibitor hemmt die Proliferation von MV4;11- und OC1-AML5-Zellen mit einer IC50 von 8 nM bzw. 14 nM und induziert Apoptose dosisabhängig.
In vivo Konsistent mit der substanziellen und selektiven Hemmung der VEGFR2- oder PDGFR-Phosphorylierung und -Signalisierung in vivo zeigt Sunitinib (20-80 mg/kg/Tag) eine breite und potente dosisabhängige Antitumoraktivität gegen eine Vielzahl von Tumorxenograftmodellen, einschließlich HT-29, A431, Colo205, H-460, SF763T, C6, A375 oder MDA-MB-435. Die Behandlung mit dieser Verbindung in einer Dosis von 80 mg/kg/Tag über 21 Tage führt zu einer vollständigen Tumorrückbildung bei sechs von acht Mäusen, ohne Tumorwachstum während einer 110-tägigen Beobachtungsperiode nach Behandlungsende. Eine zweite Behandlungsrunde mit dieser Verbindung bleibt wirksam gegen Tumoren, die während der ersten Behandlungsrunde nicht vollständig zurückgebildet wurden. Die Behandlung mit dieser Verbindung führt zu einer signifikanten Abnahme der Tumor-MVD mit einer Reduktion von ~40 % bei SF763T-Gliomtumoren. Die SU11248-Behandlung führt zu einer vollständigen Hemmung des zusätzlichen Tumorwachstums von Luziferase-exprimierenden PC-3M-Xenografts, trotz keiner Reduzierung der Tumorgröße. Die Behandlung mit dieser Verbindung (20 mg/kg/Tag) unterdrückt dramatisch das Wachstum subkutaner MV4;11 (FLT3-ITD)-Xenografts und verlängert das Überleben im FLT3-ITD-Knochenmark-Engraftmentmodell.

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay:

[1]
  • Biochemische Tyrosinkinase-Assays

    IC50-Werte für Sunitinib gegen VEGFR2 (Flk-1) und PDGFRβ werden unter Verwendung von Glutathion-S-Transferase-Fusionsproteinen bestimmt, die die vollständige zytoplasmatische Domäne der RTK enthalten. Biochemische Tyrosinkinase-Assays zur Quantifizierung der Transphosphorylierungsaktivität von VEGFR2 (Flk-1) und PDGFRβ werden in 96-Well-Mikrotiterplatten durchgeführt, die mit dem Peptidsubstrat Poly-Glu,Tyr (4:1) vorbeschichtet sind (20 μg/Well in PBS; über Nacht bei 4 °C inkubiert). Überschüssige Proteinbindungsstellen werden durch Zugabe von 1-5 % (Gew./Vol.) BSA in PBS blockiert. Gereinigte GST-Fusionsproteine werden in Baculovirus-infizierten Insektenzellen hergestellt. GST-VEGFR2 und GST-PDGFRβ werden dann in die Mikrotiter-Wells in 2-facher Konzentration des Kinaseverdünnungspuffers gegeben, der 100 mM HEPES, 50 mM NaCl, 40 μM NaVO4 und 0,02 % (Gew./Vol.) BSA enthält. Die endgültige Enzymkonzentration für GST-VEGFR2 oder GST-PDGFRβ beträgt 50 ng/mL. Fünfundzwanzig μL der verdünnten Verbindung werden anschließend zu jeder Reaktionsvertiefung gegeben, um einen Bereich von Inhibitor-Konzentrationen zu erzeugen, die für jedes Enzym geeignet sind. Die Kinase-Reaktion wird durch Zugabe verschiedener ATP-Konzentrationen in einer MnCl2-Lösung initiiert, so dass die endgültigen ATP-Konzentrationen den Km-Wert für das Enzym überspannen und die endgültige MnCl2-Konzentration 10 mM beträgt. Die Platten werden 5-15 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert, bevor die Reaktion durch Zugabe von EDTA gestoppt wird. Die Platten werden dann dreimal mit TBST gewaschen. Kaninchen-polyklonale Antiphosphotyrosin-Antiseren werden in die Wells in einer 1:10.000-Verdünnung in TBST, das 0,5 % (Gew./Vol.) BSA, 0,025 % (Gew./Vol.) Magermilchpulver und 100 μM NaVO4 enthält, gegeben und 1 Stunde bei 37 °C inkubiert. Die Platten werden dann dreimal mit TBST gewaschen, gefolgt von der Zugabe von Ziegen-Antikaninchen-Antiseren, die mit Meerrettichperoxidase konjugiert sind (1:10.000 Verdünnung in TBST). Die Platten werden 1 Stunde bei 37 °C inkubiert und dann dreimal mit TBST gewaschen. Die Menge an Phosphotyrosin in jeder Well wird nach Zugabe von 2,2′-Azino-di-[3-ethylbenzthiazolin-sulfonat] als Substrat quantifiziert.
Zell-Assay:

[3]
  • Zelllinien

    RS4;11, MV4;11, and OC1-AML5

  • Konzentrationen

    Dissolved in DMSO, final concentrations ~10 μM

  • Inkubationszeit

    24 and 48 hours

  • Methode

    Cells are starved overnight in medium containing 0.1% FBS prior to addition of Sunitinib and FL (50 ng/mL; FLT3-WT cells only). Proliferation is measured after 48 hours of culture using the Alamar Blue assay or trypan blue cell viability assays. Apoptosis is measured 24 hours after this compound addition by Western blotting to detect cleavage of poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) or levels of caspase-3.
Tierstudie:

[2]
  • Tiermodelle

    Female nu/nu mice implanted s.c. with HT-29, A431, Colo205, H-460, SF763T, C6, A375, or MDA-MB-435, and male nu/nu mice bearing luciferase-expressing PC-3M tumors

  • Dosierungen

    ~80 mg/kg

  • Verabreichung

    Orally once daily

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12646019/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12538485/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12531805/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14578466/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15304385/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17041096/

Kundenproduktvalidierung

<p>Sunitinib decreases FLT-3 and RET phosphor ylation but increases ERK phosphorylation in a time-dependent manner. H295R and SW13 cells were treated with sunitinib (10 nM) for various time points as indi-cated. Cell lysates were prepared and phospho-FLT-3, RET, and ERK levels were monitored by Western Blot-ting. Re-probing against FLT-3, RET, and ERK was done to ensure equal protein loading.</p>

Daten von [ Surgery , 2012 , 152, 1045-50 ]

<p>Sunitinib or PD98059 decreases cell proliferation in a dose-dependent manner. H295R and SW13 cells were treated with various concentration of sunitinib or PD98059 for 48 hours as indicated. Treated cells were subjected to the MTS proliferation assay. Similar experiments were repeated 3 times. Histograms represent relative % of OD490 nm absorbance (* P < .05). All data are relative multiples of expression compared with untreated cells. The data are representative of three experiments and are expressed as the mean ?SE.</p>

Daten von [ Surgery , 2012 , 152, 1045-50 ]

<p>Autophagic activation in sunitinib- and sorafenib- but not AZD6244-treated cells. Medullary thyroid cancer-1.1 (MTC-1.1; A) and TT ( B) cells were treated with dimethyl sulfoxide (DMSO), sunitinib (50 nM), sorafenib (10 nM), AZD6244 (30 nM), or everolimus (20 nM) for 48 hours. Cell lysates were prepared, and light chain 3 (LC3)-I and -II cleaved caspase-3 protein levels were monitored by Western blotting. Reprobing against actin was per formed to ensure equal protein loading. ( C ) MTC-1.1 and TT cells were transiently transfected with autophagy protein 5 (Atg-5) small inter fering RNA. Transfection with scrambled small inter fering RNA was used as a control. After transfection, cells with and without Atg-5 knockdown were exposed to DMSO or 20 nM of everolimus for 48 hours. Cell lysates were pre- pared and LC3-I and -II protein expression levels were monitored by Western blotting. Reprobing against Atg-5 was per formed to monitor Atg-5 knockdown efficiency. Reprobing against actin was per formed to ensure equal protein.</p>

Daten von [ Surgery , 2012 , 152, 1142-9 ]

<p>Autophagy inhibition blocks the antiproliferative effects of sunitinib and sorafenib but not AZD6244. Medullary thyroid cancer–1.1 (MTC-1.1) and TT cells were transfected transiently with scrambled or autophagy protein 5 (Atg-5) small inter fering RNA. After transfection, cells with and without Atg-5 knockdown were exposed to sunitinib (50 nM), sorafenib (10 nM), and AZD6244 (30 nM) for 48 hours. Treated cells were subjected to a 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium proliferation assay. Similar experiments were repeated 3 times. Histograms represent the relative percent of OD490 nM absorbance. The asterisk indicates significance versus scrambled small inter fering RNA–treated control ( P < .05). All data are relative multiples of expression compared to untreated cells. The data are representative of 3 experiments and are expressed as the mean ± the standard error.</p>

Daten von [ Surgery , 2012 , 152, 1142-9 ]

Sellecks Sunitinib (SU-11248) Wurde zitiert von 257 Publikationen

Proteogenomic characterization of non-functional pancreatic neuroendocrine tumors unravels clinically relevant subgroups [ Cancer Cell, 2025, 43(4):776-796.e14] PubMed: 40185092
Single-cell multi-omics reveals that FABP1 + renal cell carcinoma drive tumor angiogenesis through the PLG-PLAT axis under fatty acid reprogramming [ Mol Cancer, 2025, 24(1):179] PubMed: 40518526
Multi-layer stratified oncology platform utilizing transcriptomics, prostate cancer organoids, and modeling of drug response [ J Exp Clin Cancer Res, 2025, 44(1):290] PubMed: 41094672
O-GlcNAcylation of UBAP2L regulates stress granule formation and sunitinib resistance in clear cell renal cell carcinoma [ J Exp Clin Cancer Res, 2025, 44(1):273] PubMed: 41029457
The novel hydrogen-PT2385-silncARSR nanocomplex impairs tumor angiogenesis and mitochondrial activity in sunitinib-resistant renal cancer [ Mater Today Bio, 2025, 35:102450] PubMed: 41235366
Unveiling the Anti-Angiogenic Potential of Small-Molecule (Kinase) Inhibitors for Application in Rheumatoid Arthritis [ Cells, 2025, 14(2)102] PubMed: 39851530
Baicalin reduces sunitinib-induced cardiotoxicity in renal carcinoma PDX model by inhibiting myocardial injury, apoptosis and fibrosis [ Front Pharmacol, 2025, 16:1563194] PubMed: 40264678
Kinomic profiling to predict sunitinib response of patients with metastasized clear cell Renal Cell Carcinoma [ Neoplasia, 2025, 60:101108] PubMed: 39724752
CYP1B1 promotes angiogenesis and sunitinib resistance in clear cell renal cell carcinoma via USP5-mediated HIF2α deubiquitination [ Neoplasia, 2025, 66:101186] PubMed: 40435846
Hyperpolarized [1-13C]pyruvate NMR spectroscopy reveals transition of tumor energy metabolism in microscale multicellular spheroids [ Sci Rep, 2025, 15(1):19303] PubMed: 40456829

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