In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml
Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution
5%DMSO
40%PEG300
5%Tween80
50%ddH2O
Validiert von Selleck Labs. Sollten Sie Anpassungen an dieser Formulierung benötigen, wenden Sie sich an unser Vertriebsteam für kundenspezifische Tests.
2.500mg/ml
(4.56mM)
Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 50 mg/ml clarified DMSO stock solution to 400 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL of Tween80 to the above system, mix evenly to clarify; then continue to add 500 μL of ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results.
Clear solution
5% DMSO
95% Corn oil
Validiert von Selleck Labs. Sollten Sie Anpassungen an dieser Formulierung benötigen, wenden Sie sich an unser Vertriebsteam für kundenspezifische Tests.
0.625mg/ml
(1.14mM)
Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 12.5 mg/ml clear DMSO stock solution to 950 μL of corn oil and mix evenly. The mixed solution should be used immediately for optimal results.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich. * Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen. * Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)
Vorbereitung von Stammlösungen
Biologische Aktivität
Beschreibung
TAK-285 ist ein neuartiger dualer HER2- und EGFR(HER1)-Inhibitor mit IC50 von 17 nM und 23 nM, >10-facher Selektivität für HER1/2 im Vergleich zu HER4, weniger potent gegenüber MEK1/5, c-Met, Aurora B, Lck, CSK usw. Phase 1.
Unter den 34 getesteten Kinasen hemmt TAK-285 nur HER4 signifikant mit einer IC50 von 260 nM, hemmt leicht MEK1, MEK5, c-Met, Aurora B, Lck, CSK und Lyn B mit einer IC50 von 1,1 μM, 5,7 μM, 4,2 μM, 1,7 μM, 2,4 μM, 4,7 μM und 5,2 μM bzw. und zeigt keine Aktivität gegen andere Kinasen mit einer IC50 von >10 μM. Diese Verbindung zeigt eine signifikante wachstumshemmende Aktivität gegen BT-474-Zellen (HER2-überexprimierende menschliche Brustkrebszelllinie) mit einer GI50 von 17 nM. Verglichen mit SYR127063, einem potenten Inhibitor von HER2, zeigt es eine ähnliche In-vitro-Potenz gegen HER2 und EGFR. Verglichen mit den vollständigen zytoplasmatischen Domänen der Wildtyp-Proteine ändern die Mutationen und verkürzten Grenzen, die zur Strukturbestimmung von HER2-KD und EGFR-KD verwendet werden, die hemmende Aktivität (IC50) dieser Chemikalie nicht signifikant. Es bindet an die inaktive Konformation von EGFR und zeigt einen ähnlichen Bindungsmodus wie Lapatinib im aktiven Zentrum.
In vivo
Die orale Bioverfügbarkeit von TAK-285 beträgt 97,7 % bei Ratten und 72,2 % bei Mäusen bei einer Dosis von 50 mg/kg. Die orale Verabreichung dieser Verbindung in einer Dosis von 100 mg/kg zweimal täglich über 14 Tage zeigt eine signifikante Antitumorwirksamkeit im HER2-überexprimierenden BT-474-Tumor-Xenograft-Mausmodell mit einem Tumor/Kontroll (T/C)-Verhältnis von 29 %, ohne das Körpergewicht zu beeinflussen. Ähnlich wie beim BT-474-Modell zeigt diese Verbindung eine dosisabhängige Tumorzellwachstumshemmung von 4-1ST (HER2-überexprimierender menschlicher Magenkrebs-Tumor)-Xenografts bei Mäusen mit einem T/C von 44 % und 11 % bei Dosen von 50 mg/kg bzw. 100 mg/kg, zweimal täglich, ohne signifikanten Körpergewichtsverlust bei Mäusen. Darüber hinaus induziert diese chemische Behandlung eine dosisabhängige Wachstumshemmung von 4-1ST-Tumoren bei Ratten mit einem T/C von 38 % und 14 % bei Dosen von 6,25 mg/kg und 12,5 mg/kg, und, besonders bemerkenswert, eine Tumorregression mit einem T/C von -12 % und -16 % bei Dosen von 25 mg/kg bzw. 50 mg/kg. Nach oraler Verabreichung dieser Verbindung ist eine signifikante Menge dieser Verbindung im Gehirn von Ratten in pharmakologisch aktiver, ungebundener Form vorhanden (ungefähr 20 % ihres freien Plasmaspiegels), was darauf hindeutet, dass diese Verbindung ein Potenzial in der Therapie von ZNS-Malignomen/Metastasen hat.
Die zytoplasmatische Domäne (Aminosäuren 676-1255) des humanen HER2 und die zytoplasmatische Domäne (Aminosäuren 669-1210) des humanen EGFR werden als N-terminales Peptid (DYKDDDD)-markiertes Protein unter Verwendung eines Baculovirus-Expressionssystems exprimiert. Die exprimierte HER2 Kinase und EGFR Kinase werden durch Anti-FLAG M2-Affinitätsgel gereinigt. Die EGFR- und HER2-Kinase-Assays werden unter Verwendung von radiomarkiertem [γ-32P]ATP in 96-Well-Platten durchgeführt. Die Kinase-Reaktionen werden in 50 mM Tris-HCl (pH 7,5), 5 mM MnCl2, 0,01% Tween 20 und 2 mM DTT durchgeführt, enthaltend 0,9 uCi [γ-32P]ATP pro Reaktion, 50 μM ATP, 5 μg/mL poly(Glu)-Tyr (4:1) und jede gereinigte zytoplasmatische Domäne (0,25 μg/mL EGFR oder HER2) in einem Gesamtvolumen von 50 μL. Um den IC50-Wert für die Enzymhemmung zu messen, werden steigende Konzentrationen dieser Verbindung 5 Minuten vor der Reaktion bei Raumtemperatur mit dem Enzym inkubiert. Die Kinase-Reaktionen werden durch Zugabe von ATP initiiert. Nach 10 Minuten bei Raumtemperatur werden die Reaktionen durch Zugabe von 10% (Endkonzentration) Trichloressigsäure gestoppt. Die γ-32P-phosphorylierten Proteine werden in einer Ernteplatte mit einem Zellharvester filtriert und mit 3%iger Phosphorsäure von [γ-32P]ATP gewaschen. Die Platten werden getrocknet, gefolgt von der Zugabe von 25 μL MicroScint0. Die Radioaktivität wird mit einem TopCount-Szintillationszähler gemessen. Die IC50-Werte werden durch nichtlineare Regressionsanalyse der prozentualen Hemmungen berechnet.
Female BALB/c nu/nu mice bearing BT-474 or 4-1ST xenografts, and female nude rats (F344/N Jcl-rnu) bearing 4-1ST xenografts
Dosierungen
~100 mg/kg/day
Verabreichung
Orally twice daily
Referenzen
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22003817/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21454582/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22245027/
Sellecks TAK-285 Wurde zitiert von 4 Publikationen
Identification of Mubritinib (TAK 165) as an inhibitor of KSHV driven primary effusion lymphoma via disruption of mitochondrial OXPHOS metabolism
[ Oncotarget, 2020, 11(46):4224-4242]
Rationale for Using Irreversible Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitors in Combination with Phosphatidylinositol 3-Kinase Inhibitors for Advanced Head and Neck Squamous Cell Carcinoma.
[ Mol Pharmacol, 2019, 95(5):528-536]
Covalent inhibitors of EGFR family protein kinases induce degradation of human Tribbles 2 (TRIB2) pseudokinase in cancer cells.
[ Sci Signal, 2018, 11(549)]
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