TAK-659 Hydrochloride

Katalog-Nr.S8442 Charge:S844201

Technische Daten

Formel	C₁₇H₂₁FN₆ .HCl
Molekulargewicht	380.85	CAS-Nr.	1952251-28-3
Löslichkeit (25°C)*	In vitro	Water	2 mg/mL (5.25 mM)
		DMSO	Insoluble
		Ethanol	Insoluble
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich. * Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen. * Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung

TAK-659 Hydrochloride ist ein potenter und selektiver Inhibitor der Milztyrosinkinase (SYK) mit einem IC50-Wert von 3,2 nM. Es ist selektiv gegenüber den meisten anderen Kinasen, aber potent gegenüber sowohl SYK als auch FLT3.

Ziele

Syk (Cell-free assay)	FLT3 (Cell-free assay)	ZAP-70 (TR-FRET assays)	JAK3 (Cell-free assay)	VEGFR2 (Cell-free assay)
3.2 nM	4.6 nM	75 nM	114 nM	135 nM

In vitro

In einem Zellproliferationstest zeigt TAK-659 eine Hemmung gegenüber einer SYK-abhängigen Zelllinie (OCI-LY10). Die Empfindlichkeit gegenüber TAK-659 ist mit Mutationen verbunden, die die SYK-Aktivität in B-Zell-Lymphomen beeinflussen, während TAK-659 nicht zytotoxisch für adhärente primäre oder solide Tumorzelllinien ist. In Zellviabilitätstests zeigt sich TAK-659 als empfindlich gegenüber FLT3-ITD-abhängigen Zelllinien, MV4-11 und MOLM-13, während die WT FLT3 RS4-11 (ALL-Zelllinie) und RA1 (Burkitt-Lymphom-Zelllinie) nicht empfindlich gegenüber TAK-659 sind. In kultivierten menschlichen Tumorzellen hemmt TAK-659 potent das Wachstum hämatopoetisch abgeleiteter Zelllinien, mit einer Konzentration, die eine halbmaximale Reaktion (EC50) im Bereich von 11 bis 775 nM in empfindlichen Zellsystemen (z. B. diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom und AML) hervorruft. In einem breiten Kinasepanel zeigt TAK-659 eine mehr als 50-fache Selektivität für SYK und FLT-3 gegenüber 290 anderen Proteinkinasen. Die Behandlung mit TAK-659 hemmt die Syk-Aktivierung und die BCR-Signalgebung in kokultivierten primären CLL-Zellen und Burkitt-Lymphomzellen. In primären CLL-Zellen in Suspensionskultur führt die TAK-659-Behandlung zu einer dosisabhängigen Reduktion der Phosphorylierung von SykTyr525, Btk, NFκB, ERK1/2 und STAT3 nach BCR-Stimulation. Die Hemmung von Syk durch TAK-659 induziert die Apoptose von CLL-Zellen und hebt BCR- und kokultur-abgeleitete Überlebenssignale auf. TAK-659 hemmt die Chemotaxis gegenüber BMSC, CXCL12 und CXCL13 in primären CLL-Zellen und hebt die mikroenvironment-induzierte Chemoresistenz auf. TAK-659 hemmt nicht die TCR-Signalgebung und molekulare Merkmale der T-Zell-Aktivierung in primären T-Zellen von Patienten mit CLL.

In vivo

TAK-659 blockiert die Anti-IgD (Immunglobulin-D-Antikörper)-stimulierte CD86-Expression in peripheren B-Zellen der Maus in vivo. Im FLT3-abhängigen MV4-11-Xenograftmodell zeigt TAK-659 eine Tumorregression bei 60 mg/kg täglich nach 20 Tagen Dosierung. Vorläufige Plasma- und Urin-PK-Daten zeigen, dass TAK-659 schnell absorbiert wurde (medianer Tmax 2-3 Stunden), mit moderater Variabilität bei den Steady-State-Expositionen (40-50% CV für DN-AUCtau), einem mittleren Spitzen-/Tal-Verhältnis von 3,2–4,2 und einer mittleren Akkumulation von 2,1- bis 2,6-fach nach 15 Tagen QD-Dosierung. Die renale Clearance (CLr) des unveränderten Medikaments macht 30–34% der scheinbaren oralen Clearance aus, was auf einen CLr-Beitrag von ≥30–34% zur systemischen Clearance von TAK-659 hindeutet. Orales TAK-659 weist ein akzeptables PK- und Sicherheitsprofil bei Patienten mit soliden Tumoren oder Lymphomen auf, was eine kontinuierliche orale QD-Dosierung unterstützt.

Protokoll (aus Referenz)

Zell-Assay:^{^[1]}	Zelllinien FLT3-dependent cell lines (MV4-11 and MOLM-13) Konzentrationen -- Inkubationszeit 72 or 96 hours Methode Cells are maintained at 37°C in a humidified atmosphere containing 5-8% CO2. In a panel of hematological and solid tumor cell lines, inhibition of cell viability is determined using the soluble tetrazolium salt, MTS. Cells are seeded in 96-well tissue culture plates and are incubated at 37°C/5% CO2 for 24 hours prior to addition of compounds or DMSO vehicle. After 72 or 96 hours of incubation with compounds, MTS conversion by metabolically active cells is determined by measuring the OD490 nm of the wells using a Thermomax microplate reader. To generate concentration-response curves, cells are treated in duplicate with a range of serial compound dilutions. Prior to addition to cells, compound dilutions are prepared in DMSO. Equal amounts of DMSO are added to cells (final concentration is 0.5%). After background correction and normalization against DMSO-treated cells, EC50 values are calculated by curve-fitting these cell viability results using nonlinear regression analysis.
Tierstudie:^{^[1]}	Tiermodelle Athymic nude mice Dosierungen 10, 30, 60 mg/kg QD Verabreichung by oral gavage

Zell-Assay:^{^[1]}

Zelllinien
FLT3-dependent cell lines (MV4-11 and MOLM-13)
Konzentrationen
--
Inkubationszeit
72 or 96 hours
Methode
Cells are maintained at 37°C in a humidified atmosphere containing 5-8% CO2. In a panel of hematological and solid tumor cell lines, inhibition of cell viability is determined using the soluble tetrazolium salt, MTS. Cells are seeded in 96-well tissue culture plates and are incubated at 37°C/5% CO2 for 24 hours prior to addition of compounds or DMSO vehicle. After 72 or 96 hours of incubation with compounds, MTS conversion by metabolically active cells is determined by measuring the OD490 nm of the wells using a Thermomax microplate reader. To generate concentration-response curves, cells are treated in duplicate with a range of serial compound dilutions. Prior to addition to cells, compound dilutions are prepared in DMSO. Equal amounts of DMSO are added to cells (final concentration is 0.5%). After background correction and normalization against DMSO-treated cells, EC50 values are calculated by curve-fitting these cell viability results using nonlinear regression analysis.

Tierstudie:^{^[1]}

Tiermodelle
Athymic nude mice
Dosierungen
10, 30, 60 mg/kg QD
Verabreichung
by oral gavage

Referenzen

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27839918/
http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2016.34.15_suppl.e14091
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5352193/

https://ash.confex.com/ash/2016/webprogram/Paper93388.html

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Sellecks TAK-659 Hydrochloride Wurde zitiert von 6 Publikationen

Repurposing of the Syk inhibitor fostamatinib using a machine learning algorithm [ Exp Ther Med, 2025, 29(6):110]	PubMed: 40242601
Characterization of the Immune-Modulating Properties of Different β-Glucans on Myeloid Dendritic Cells [ Int J Mol Sci, 2024, 25(18)9914]	PubMed: 39337403
Heterogeneity of Patient-Derived Acute Myeloid Leukemia Cells Subjected to SYK In Vitro Inhibition [ Int J Mol Sci, 2022, 23(23)14706]	PubMed: 36499034
Assessment of the effects of Syk and BTK inhibitors on GPVI-mediated platelet signaling and function [ Am J Physiol Cell Physiol, 2021, 320(5):C902-C915]	PubMed: 33689480
Effects of Inhibitors against Syk-BTK-PI3K Signaling on Platelet Function [ ScholarsArchive@OSU, 2020, 51]	PubMed: N/A
Effects of Inhibitors against Syk-BTK-PI3K Signaling on Platelet Function [ ScholarsArchive@OSU, 2020, None]	PubMed: None

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