TG101209

Katalog-Nr.S2692 Charge:S269201

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Technische Daten

Formel

C26H35N7O2S
Molekulargewicht 509.67 CAS-Nr. 936091-14-4
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 102 mg/mL (200.12 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung TG101209 ist ein selektiver JAK2-Inhibitor mit einer IC50 von 6 nM, weniger potent gegenüber FLT3 und RET (c-RET) mit einer IC50 von 25 nM und 17 nM in zellfreien Assays, ~30-fach selektiver für JAK2 als JAK3, empfindlich gegenüber JAK2V617F- und MPLW515L/K-Mutationen.
Ziele
JAK2
(Cell-free assay)		 RET
(Cell-free assay)		 FLT3
(Cell-free assay)		 JAK3
(Cell-free assay)
6 nM 17 nM 25 nM 169 nM
In vitro TG101209 ist ein oral bioverfügbarer, niedermolekularer, ATP-kompetitiver Inhibitor gegenüber mehreren Tyrosinkinasen. Diese Verbindung hemmt das Wachstum von Ba/F3-Zellen, die JAK2V617F- oder MPLW515L-Mutationen exprimieren, mit einer IC50 von B200 nM. In einer menschlichen, JAK2V617F-exprimierenden akuten myeloischen Leukämiezelllinie induziert diese Chemikalie Zellzyklusarrest und Apoptose und hemmt die Phosphorylierung von JAK2V617F, STAT5 und STAT3. Sie unterdrückt das Wachstum hämatopoetischer Kolonien aus primären Vorläuferzellen, die JAK2V617F- oder MPL515-Mutationen aufweisen. Diese Verbindung reduziert die STAT5-Phosphorylierung signifikant, ohne die Gesamtmenge des STAT5-Proteins zu beeinflussen. Es hemmt Survivin und reduziert die Phosphorylierung von STAT3 in HCC2429- und H460-Lungenkrebszellen. TG101209 führt in vitro zu einer Radiosensibilisierung von HCC2429- und H460-Lungenkrebszellen. Eine aktuelle Studie zeigt, dass diese Chemikalie die BCR-JAK2- und STAT5-Phosphorylierung aufhebt, die Bcl-xL-Expression verringert und die Apoptose transformierter Ba/F3-Zellen auslöst.
In vivo 100 mg/kg TG101209 verlängert die Überlebenszeit bei JAK2V617F-induzierter Erkrankung (10 Tage) effektiv. Im Vergleich zu Placebo-behandelten Tieren zeigen diese mit der Verbindung behandelten Tiere eine statistisch signifikante, dosisabhängige Reduzierung der zirkulierenden Tumorzelllast an Tag +11 auf 20 %.

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay:[1]
  • Zellfreie Kinase-Aktivitätstests

    IC50-Werte für TG101209 werden unter Verwendung eines Lumineszenz-basierten Kinase-Assays mit rekombinanter JAK2, VEGFR2/KDR und JAK3 bestimmt, die von Upstate Cell Signaling Solutions erhalten wurden. Kinase-Reaktionen werden in einem Puffer durchgeführt, der aus 40 mM Tris-Puffer (pH 7,4), 50 mM MgCl2, 800 µM EGTA, 350 µM Triton X-100, 2 µM β-Mercaptoethanol, 100 µM Peptidsubstrat und einer geeigneten Menge an JAK2, VEGFR2/KDR oder JAK3 besteht, so dass der Assay über 60 Minuten linear ist. Die Reaktion wird durch Zugabe von 10 µL ATP zu einer Endkonzentration von 3 mM initiiert und nach 60 Minuten durch Zugabe von Kinase-Glo-Reagenz beendet. Die Luciferase-Aktivität wird mit einem Ultra 384-Gerät für Lumineszenzmessungen quantifiziert. IC50-Werte werden aus experimentellen Daten unter Verwendung der nicht-linearen Kurvenanpassungsfunktionen der GraphPad Prism 4.0 Software abgeleitet. Die Hemmdaten bei einer einzigen Konzentration für ein Panel von 63 Kinasen werden unter Verwendung des SelectScreen TM-Dienstes bestimmt.
Zell-Assay:[1]
  • Zelllinien

    Ba/F3 cells expressing JAK2V617F (Ba/F3-EpoR-V617F) and MPLW515L (Ba/F3-W515L) mutants.

  • Konzentrationen

    4.6-38 400 nM

  • Inkubationszeit

    28-30 hours

  • Methode

    In brief, approximately 2 × 103 cells are plated into microtiterplate wells in 100 ml RPMI-1640 growth media with indicated concentrations of TG101209. The relative growth of cells is quantified at 24-hour intervals using Cell Proliferation Kit II (XTT) as per manufacturer's guidelines. After incubation, 20 mL of XTT is added to the wells and allowed to incubate for 4-6 hours. The colored formazan product is measured spectrophotometrically at 450 nm with correction at 650 nm, and IC50 values are determined using the GraphPad Prism 4.0 software. Data are subjected to a non-linear regression-fit analysis and IC50 values are determined as the concentration that inhibited proliferation by 50%. All experiments are done in triplicate and the results normalized to growth of untreated cells.
Tierstudie:[1]
  • Tiermodelle

    Ba/F3-V617F-GFP cells are injected into immunodeficient SCID mice to induce a rapidly fatal, fully penetrant hematopoietic disease.

  • Dosierungen

    100 mg/kg

  • Verabreichung

    TG101209 is administered via oral gavage at the indicated doses beginning day +3 after tumor cell infusion and ending on day +20.

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17541402/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19772888/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21325979/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22384256/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19828702/

Kundenproduktvalidierung

EGFR-ERCC1 effect on survival. QGP1 cells were transfected with Scrambled, ERCC1, EGFR, or EGFR-ERCC1 siRNA. Following 48 hours of siRNA transfection, Scrambled siRNA and ERCC1 siRNA-transfected cells were treated with 1 umol/L gefitinib or 125 nmol/L NU7026 (DNAPK inhibitor), or both, while EGFR siRNA and EGFR-ERCC1 siRNA-transfected cells were treated with 125 nmol/L of NU7026 1 hour prior 4 Gy IR treatment. Survival of these cells was then assessed 72 hours following IR treatment via MTT assay. The graphs show percentage of survival from 3 independent experiments as compared with untreated control. Bars show SD. Asterisks show statistical significance (*,P < 0.05; **, P < 0.01; ***, P < 0.001; NS, nonsignificant).

Daten von [ Clin Cancer Res , 2014 , 20(13), 3496-506 ]

Primary plasma cells from MM patient 5 used were incubated with indicated concentrations of LCL161, TG101209 or the combination for 24 h. Western blot analysis were performed to examine expression levels of pStat3 and IAPs.

Daten von [ Leukemia , 2014 , 28(7), 1519-28 ]

, , Claude HAAN Université du Luxembour

Sellecks TG101209 Wurde zitiert von 20 Publikationen

Glucosidase alpha neutral C promotes influenza virus replication by inhibiting proteosome-dependent degradation of hemagglutinin [ Signal Transduct Target Ther, 2025, 10(1):131] PubMed: 40263249
System analysis of Huang-Lian-Jie-Du-Tang and their key active ingredients for overcoming CML resistance by suppression of leukemia stem cells [ Phytomedicine, 2023, 117:154918] PubMed: 37329755
Prediction of drug candidates for clear cell renal cell carcinoma using a systems biology-based drug repositioning approach [ EBioMedicine, 2022, 78:103963] PubMed: 35339898
IRF7 expression correlates with HIV latency reversal upon specific blockade of immune activation [ Front Immunol, 2022, 13:1001068] PubMed: 36131914
Canonical and noncanonical regulatory roles for JAK2 in the pathogenesis of rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease and idiopathic pulmonary fibrosis [ FASEB J, 2022, 36(6):e22336] PubMed: 35522243
Establishment and characterization of immortalized sweat gland myoepithelial cells [ Sci Rep, 2022, 12(1):7] PubMed: 34997030
The JAK2 inhibitor TG101209 exhibits anti-tumor and chemotherapeutic sensitizing effects on Burkitt lymphoma cells by inhibiting the JAK2/STAT3/c-MYB signaling axis [ Cell Death Discov, 2021, 7(1):268] PubMed: 34588425
SWIM domain protein ZSWIM4 is required for JAK2 inhibition resistance in breast cancer [ Life Sci, 2021, 279:119696] PubMed: 34102191
Prolonged unfolded protein reaction is involved in the induction of chronic myeloid leukemia cell death upon oprozomib treatment [ Cancer Sci, 2020, 112(1):133-143] PubMed: 33067904
TREM2 overexpression rescues cognitive deficits in APP/PS1 transgenic mice by reducing neuroinflammation via the JAK/STAT/SOCS signaling pathway [ Exp Neurol, 2020, S0014-4886(20)30337-X] PubMed: 33065077

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