TIC10 (ONC201)

Katalog-Nr.S7963 Charge:S796305

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Technische Daten

Formel

C24H26N4O
Molekulargewicht 386.49 CAS-Nr. 1616632-77-9
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 77 mg/mL (199.22 mM)
Ethanol 77 mg/mL (199.22 mM)
Water Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung TIC10 (ONC201) inaktiviert Akt und ERK, um den TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) durch Foxo3a zu induzieren, besitzt überlegene Arzneimitteleigenschaften: Überwindung der Blut-Hirn-Schranke, überlegene Stabilität und verbesserte Pharmakokinetik. Phase 1/2.
Ziele
Akt ERK
In vitro

In p53-unabhängiger Weise bewirkt TIC10 (ONC201) eine dosisabhängige Zunahme der TRAIL-mRNA und induziert die Lokalisierung von TRAIL-Protein auf der Zelloberfläche mehrerer Krebszelllinien. Es hat eine breite Aktivität gegen multiple Malignome in vitro und induziert eine Zunahme des sub-G1-DNA-Gehalts, was auf Zelltod in TRAIL-sensitiven HCT116 p53−/−-Zellen hindeutet, verändert aber nicht die Zellzyklusprofile normaler Fibroblasten bei äquivalenten Dosen. Diese Verbindung verringert das klonogene Überleben von Krebszelllinien und schont normale Fibroblasten. Sie erhöht den Prozentsatz der sub-G1-DNA in Krebszellen in p53-unabhängiger und Bax-abhängiger Weise, wie zuvor für TRAIL-vermittelte Apoptose berichtet. Die TIC10-induzierte TRAIL-Hochregulierung ist Foxo3a-abhängig, was auch den TRAIL-Todesrezeptor DR5 unter anderen Zielen hochreguliert und möglicherweise eine Sensibilisierung einiger TRAIL-resistenter Tumorzellen ermöglicht. Der Wirkstoff inaktiviert die Kinasen Akt und extrazellulär signalregulierte Kinase (ERK), was zur Translokation von Foxo3a in den Zellkern führt, wo es an den TRAIL-Promotor bindet, um die Gentranskription hochzuregulieren. Es ist ein wirksames Antitumor-Therapeutikum, das auf Tumorzellen und deren Mikroumgebung einwirkt, um die Konzentrationen des endogenen Tumorsuppressors TRAIL zu erhöhen.

In vivo

Im HCT116 p53−/− Xenotransplantat führt die Behandlung mit TIC10 (ONC201) und TRAIL zu einer vergleichbaren Tumorregression, wenn beide in mehreren Dosen verabreicht werden. Es induziert auch die Regression von MDA-MB-231 humanen dreifach-negativen Brustkrebs-Xenotransplantaten, während TRAIL-behandelte Tumoren progredient waren. Bei DLD-1 Kolonkarzinom-Xenotransplantaten induziert diese Verbindung 1 Woche nach der Behandlung eine Tumorstasis, während TRAIL-behandelte Tumoren nach einer Einzeldosis progredient sind. Eine Einzeldosis davon induziert auch eine anhaltende Regression des SW480 Xenotransplantats und ist gleichermaßen wirksam, wenn sie intraperitoneal oder oral verabreicht wird, was auf eine günstige orale Bioverfügbarkeit hindeutet. Es verursacht einen tumorspezifischen Zelltod durch TRAIL-vermittelte direkte und Bystander-Effekte und ist ein wirksames Antitumormittel gegen orthotope menschliche Glioblastoma-multiforme-Tumoren.

Protokoll (aus Referenz)

Zell-Assay:

[2]
  • Zelllinien

    SUM159 cells

  • Konzentrationen

    10 uM

  • Inkubationszeit

    24 h

  • Methode

    Cells were treated with 10 μM TIC10 (ONC201) or DMSO for 24 h.
Tierstudie:

[1]
  • Tiermodelle

    Female athymic nu/nu mice

  • Dosierungen

    25, 50, 100 mg/kg

  • Verabreichung

    Intraperitoneal/oral

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23390247/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31021596/

Kundenproduktvalidierung

Established HCC cell lines, HepG2 (A-C) and Huh-7 (D), primary human HCC cells (D, "Pri_1/Pri _2"), as well as HL-7702 human hepatocytes (D) and primary human adult hepatocytes ("Hepatocytes", D), were either left untreated ("C", same for all figures), or treated with applied concentration of TIC10 (0.1-30 μM), cells were then cultured in conditional medium for applied time; Cell proliferation was tested by MTT assay (A and D), clonogenicity assay (B) and [H3] Thymidine incorporation assay (C). Experiments in this figure were repeated for five times, with similar results obtained. n = 5 for each repeat. Bars stand for mean ± SD. *p < 0.05 vs. group "C".

Daten von [ , , Oncotarget, 2017, 8(17):28385-28394 ]

TIC10 was used in inhibition of Akt and ERK. 1μM STS was used for 4 hours after RBE-si NS and RBE-si Stathmin cells were treated with 2.5μM TIC10 for 36 h. Western blot was performed to check the efficiency of ERK and Akt activity in Stathmin-regulated apoptosis.

Daten von [ , , Oncotarget, 2017, 8(9):15775-15788 ]

ONC201 induces death in human lung cancer cells. A549 (A-C), H460 (D) or primaryhuman lung cancer cells (“Pat-1/-2”) (D), as well as the lung epithelial BEAS-2B cells (D) and human HL-7702 hepatocytes (E) were treated with applied concentration of ONC201 for indicated time, cells were subjected to MTT assay (A, D and E), colony formation assay (B) and LDH release assay (C). The results presentedwere representative of three independent experiments. The values were expressed as the means ± SD. “C” stands for untreated control group. *p<0.05 vs “C” group.

Daten von [ , , PLOS ONE, 2016, 11(9): e0162133. ]

Sellecks TIC10 (ONC201) Wurde zitiert von 17 Publikationen

ONC201/TIC10 enhances durability of mTOR inhibitor everolimus in metastatic ER+ breast cancer [ Elife, 2023, 12e85898] PubMed: 37772709
The adaptor protein 14-3-3zeta modulates intestinal immunity and aging in Drosophila [ J Biol Chem, 2023, S0021-9258(23)02442-0] PubMed: 37918806
Dopamine receptor D2 regulates glioblastoma survival and death through MET and death receptor 4/5 [ Neoplasia, 2023, 39:100894] PubMed: 36972629
VRK3 depletion induces cell cycle arrest and metabolic reprogramming of pontine diffuse midline glioma - H3K27 altered cells [ Front Oncol, 2023, 13:1229312] PubMed: 37886173
Functional restoration of lysosomes and mitochondria through modulation of AKT activity ameliorates senescence [ Exp Gerontol, 2023, 173:112091] PubMed: 36657533
Cooperativity between H3.3K27M and PDGFRA poses multiple therapeutic vulnerabilities in human iPSC-derived diffuse midline glioma avatars [ bioRxiv, 2023, 2023.02.24.528982] PubMed: 36865329
IMP075 targeting ClpP for colon cancer therapy in vivo and in vitro [ Biochem Pharmacol, 2022, 204:115232] PubMed: 36030831
ONC201-Induced Mitochondrial Dysfunction, Senescence-like Phenotype, and Sensitization of Cultured BT474 Human Breast Cancer Cells to TRAIL [ Int J Mol Sci, 2022, 23(24)15551] PubMed: 36555190
Characterization of TR-107, a novel chemical activator of the human mitochondrial protease ClpP [ Pharmacol Res Perspect, 2022, 10(4):e00993] PubMed: 35929764
Actionable Cytopathogenic Host Responses of Human Alveolar Type 2 Cells to SARS-CoV-2 [ Mol Cell, 2020, 80(6):1104-1122.e9] PubMed: 33259812

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