TIC10 (ONC201)

In p53-unabhängiger Weise bewirkt TIC10 (ONC201) eine dosisabhängige Zunahme der TRAIL-mRNA und induziert die Lokalisierung von TRAIL-Protein auf der Zelloberfläche mehrerer Krebszelllinien. Es hat eine breite Aktivität gegen multiple Malignome in vitro und induziert eine Zunahme des sub-G1-DNA-Gehalts, was auf Zelltod in TRAIL-sensitiven HCT116 p53−/−-Zellen hindeutet, verändert aber nicht die Zellzyklusprofile normaler Fibroblasten bei äquivalenten Dosen. Diese Verbindung verringert das klonogene Überleben von Krebszelllinien und schont normale Fibroblasten. Sie erhöht den Prozentsatz der sub-G1-DNA in Krebszellen in p53-unabhängiger und Bax-abhängiger Weise, wie zuvor für TRAIL-vermittelte Apoptose berichtet. Die TIC10-induzierte TRAIL-Hochregulierung ist Foxo3a-abhängig, was auch den TRAIL-Todesrezeptor DR5 unter anderen Zielen hochreguliert und möglicherweise eine Sensibilisierung einiger TRAIL-resistenter Tumorzellen ermöglicht. Der Wirkstoff inaktiviert die Kinasen Akt und extrazellulär signalregulierte Kinase (ERK), was zur Translokation von Foxo3a in den Zellkern führt, wo es an den TRAIL-Promotor bindet, um die Gentranskription hochzuregulieren. Es ist ein wirksames Antitumor-Therapeutikum, das auf Tumorzellen und deren Mikroumgebung einwirkt, um die Konzentrationen des endogenen Tumorsuppressors TRAIL zu erhöhen. [1]

Im HCT116 p53^−/− Xenotransplantat führt die Behandlung mit TIC10 (ONC201) und TRAIL zu einer vergleichbaren Tumorregression, wenn beide in mehreren Dosen verabreicht werden. Es induziert auch die Regression von MDA-MB-231 humanen dreifach-negativen Brustkrebs-Xenotransplantaten, während TRAIL-behandelte Tumoren progredient waren. Bei DLD-1 Kolonkarzinom-Xenotransplantaten induziert diese Verbindung 1 Woche nach der Behandlung eine Tumorstasis, während TRAIL-behandelte Tumoren nach einer Einzeldosis progredient sind. Eine Einzeldosis davon induziert auch eine anhaltende Regression des SW480 Xenotransplantats und ist gleichermaßen wirksam, wenn sie intraperitoneal oder oral verabreicht wird, was auf eine günstige orale Bioverfügbarkeit hindeutet. Es verursacht einen tumorspezifischen Zelltod durch TRAIL-vermittelte direkte und Bystander-Effekte und ist ein wirksames Antitumormittel gegen orthotope menschliche Glioblastoma-multiforme-Tumoren. [1]

• Zelllinien

  SUM159 cells

• Konzentrationen

  10 uM

• Inkubationszeit

  24 h

• Methode

  Cells were treated with 10 μM TIC10 (ONC201) or DMSO for 24 h.

• Tiermodelle

  Female athymic nu/nu mice

• Dosierungen

  25, 50, 100 mg/kg

• Verabreichung

  Intraperitoneal/oral