Ticagrelor

Ticicagrelor ist ein aktiver Wirkstoff, der nach intestinaler Resorption keine metabolische Aktivierung benötigt. Es konkurriert nicht direkt mit ADP an der ADP-Bindungsstelle, sondern besetzt eine benachbarte Bindungsstelle und wirkt allosterisch, was zu einer reversiblen Konformationsänderung des Rezeptors führt. Diese Verbindung bindet reversibel an den Rezeptor und zeigt einen schnellen Wirkbeginn und ein schnelles Wirkende. Bindungsstudien in rh-P2Y12-Rezeptor-transfizierten CHO-K1-Zellen zeigen, dass diese Verbindung eine potente, schnelle und reversible Bindung mit einem K_d von 10,5 nM, einer k_on (Assoziationskonstante) von 0,00011/(nM•s), einer k_off (Dissoziationskonstante) von 0,00087/s und Halbwertszeiten von 4 min für die Bindung und 14 min für die Entbindung aufweist, was darauf hindeutet, dass das Ausmaß der Thrombozytenaggregation von den verfügbaren Arzneimittelkonzentrationen zur Bindung an die Thrombozyten abhängt. [1]

Diese Chemikalie hemmt die CYP2C9-Aktivität in menschlichen Lebermikrosomen mäßig, während sie wenig oder keine Hemmung von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 und CYP2E1 zeigt. In menschlichen Lebermikrosomen hemmt sie die Midazolam-4-Hydroxylierung, während sie die 1_-Hydroxylierung von Midazolam aktiviert. In frischen menschlichen Hepatozyten bewertet, ist diese Verbindung kein Induktor von CYP1A2 oder CYP3A4. [3]

Die Resorption von Ticagrelor ist schnell mit einer t_max von 1,3-2 h. Die C_max und die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve von Zeit 0 bis unendlich nehmen im untersuchten Dosisbereich proportional zur Dosis zu, was auf eine lineare Pharmakokinetik hinweist. Die mittlere Halbwertszeit der terminalen Phase (t_1/2) beträgt für diese Verbindung ungefähr 7-8,5 h. Die Hemmung der Thrombozytenaggregation (IPA) ist dosisabhängig und ist bei Dosen von 100-400 mg nach 2 h nahezu vollständig. Diese Chemikalie ist gut verträglich, ohne schwerwiegende oder dosisabhängige unerwünschte Ereignisse oder bemerkenswerte Änderungen der Laborwerte. [2]

• Bindungsassays unter Verwendung von P2Y12-transfizierten CHO-K1 oder menschlichen Thrombozytenmembranen

  Membranen (5 μg Protein) werden zu einer 96-Well-Platte gegeben, die [¹²⁵I]AZ11931285 (125 pM), [³H]ADP (10 nM) oder [³³P]2MeS-ADP (62,5 pM), die erforderliche Konzentration des Komplexbildners und ein ausreichendes Volumen Puffer (50 mM Tris, 5 mM MgCl₂, 50 mM NaCl und 0,1% nukleotidfreies BSA, pH 7,4) enthält, um das Gesamtvolumen in jeder Vertiefung auf 200 μL zu bringen. Bindungsstudien unter Verwendung von Thrombozytenmembranen und [³H]ADP werden in Anwesenheit von 100 μM (Endkonzentration) MRS2179 durchgeführt, um die Bindung an P2Y1 zu verhindern. Die Signal-Rausch-Verhältnisse für P2Y12-transfizierte CHO-K1-Zellen betragen ungefähr 14 für [³H]ADP (spezifisches Signal: 895 c.p.m.), 24 für [³³P]2MeSADP (spezifisches Signal: 3308 c.p.m.) und 24 für [¹²⁵I]AZ11931285 (spezifisches Signal: 3308 c.p.m.). Für die Studien unter Verwendung von Thrombozytenmembranen betragen die Signal-Rausch-Verhältnisse ungefähr 2 für [³³P]2MeS-ADP und [³H]ADP und 1,5 für [¹²⁵I]AZ11931285, mit einem spezifischen Signal zwischen 100 und 400 c.p.m. In dieser Studie wird eine Inkubationszeit von 1 h bei 30 癈 verwendet, um ein vollständiges Gleichgewicht zu erreichen. Danach wird freies Radioligand von gebundenem Radioligand getrennt und wie oben beschrieben gezählt.

• Zelllinien

  BMDMs

• Konzentrationen

  20 μM

• Inkubationszeit

  30 minutes

• Methode

  Cells were treated with indicated concentration of this compound for 30 minutes.