Tipifarnib (IND 58359)

Bei einer Behandlung mit Tipifarnib 5 μM über 72 Stunden ist der Prozentsatz apoptotischer Zellen in medikamentenbehandelten LGL-T-Zellen im Vergleich zu DMSO-behandelten Zellen signifikant höher. Bei der Verwendung von T-Zellen von gesunden Spendern reduziert diese Verbindung den Prozentsatz IFNγ-positiver Zellen zeitabhängig. Sie reduziert die Menge an aktiviertem Ras in Präzipitaten im Vergleich zu DMSO. [2] Diese Chemikalie übt eine selektive In-vitro-Toxizität gegen klonale MDS-Hämatopoese bei Konzentrationen von weniger als 10 nM aus, wobei der Effekt in Vorläuferzellen der weißen Blutkörperchen ausgeprägter ist. Diese Wirkung ist nicht auf die Induktion von Apoptose zurückzuführen, da sowohl normale als auch MDS-Progenitoren bis zu 72 Stunden nach Exposition gegenüber dieser Verbindung eine äquivalente DiOC3- und Annexin-V-Expression aufweisen. [3] Die Kombination mit 10 nM 4-OH-ICI 46474 in Anwesenheit von E2 reduziert den IC50-Wert um das 8-fache von 400 auf 50 nM. [4] Sie induziert Apoptose in U937-Zellen. [5] Darüber hinaus hemmt diese Chemikalie isolierte humane Farnesyltransferase für ein Lamin-B-Peptid und für das K-RasB-Peptid mit IC50-Werten von 0,86 nM bzw. 7,9 nM. [6]

Ki-67 ist in den Tumoren, die mit E2-Entzug plus dieser Verbindung behandelt wurden, niedriger als beim alleinigen E2-Entzug. Die Kombination von ICI 46474 und dieser Chemikalie führt zu einem signifikant niedrigeren Ki-67 im Vergleich zu ICI 46474 oder diesem Wirkstoff allein (Durchschnitt von 5% gegenüber 16,9% bzw. 67,3%). [4] Im Gegensatz dazu wird kein signifikanter Unterschied in den apoptotischen Scores zwischen den Behandlungsgruppen festgestellt. Diese Verbindung allein reduziert auch den CTI im Vergleich zur Kontrolle. Die Kombination von ICI 46474 und diesem Wirkstoff oder dieser Chemikalie in Verbindung mit E2-Entzug ist am effektivsten bei der Senkung des CTI (0,8 bzw. 0,7), was den Rückgang des Tumorvolumens erklären könnte. [4]

• Zelllinien

  MACS-selected CD34+ cells

• Konzentrationen

  2.5 nM, 10 nM, 25 nM and 50 nM

• Inkubationszeit

  48 hours

• Methode

  MACS-selected CD34+ cells are seeded in Methocult 4435 'complete' 1% bovine serum albumin, 3 U/mL recombinant human (rh) erythropoietin, 0.1 mM 2-mercaptoethanol, 2 mM L-glutamine and the following cytokines: 50 ng/mL rh stem cell factor, 20 ng/mL rh GM-CSF, 20 ng/mL rh IL-3, 20 ng/mL rh IL-6 and 20 ng/mL h G-CSF. DMSO or Tipifarnib is added at the concentrations of 2.5, 10, 25 and 50 nM at day 1. All cultures are performed in duplicates and the numbers of colonies are scored after 14 days of incubation at 37 °C in a humidified incubator containing 5% CO₂

• Tiermodelle

  Female ovariectomized Ncr foxhead nude mice

• Dosierungen

  50 mg/kg

• Verabreichung

  Oral gavage