TMP195

TMP195 hat eine geringe Wirksamkeit in rekombinanten HDAC-Assays der Klassen I und IIb, was eine vollständige Hemmung der Klasse IIa HDAC-Aktivität ohne Hemmung anderer HDACs ermöglicht. Diese Verbindung blockiert die Akkumulation von CCL2-Protein in den Überständen von aus Monozyten gewonnenen Makrophagen-Differenzierungskulturen und erhöht signifikant die Menge des von den Monozyten ausgeschiedenen CCL1-Proteins im Vergleich zu Vehikel (DMSO)-behandelten M-CSF plus GM-CSF-Kulturen[1]. Es beeinflusst menschliche Monozytenreaktionen auf die Kolonie-stimulierenden Faktoren CSF-1 und CSF-2 in vitro[2].

In vivo verändert die Behandlung mit TMP195 die Tumormikroumgebung und reduziert die Tumorlast und Lungenmetastasen durch Modulation der Makrophagenphänotypen. Diese Verbindung induziert die Rekrutierung und Differenzierung von hochphagozytischen und stimulierenden Makrophagen innerhalb von Tumoren. Ihre Behandlung verringert signifikant die proliferierenden Tumorzellen, insbesondere an der Vorderkante des Tumors. Der durch diese Chemikalie induzierte Antitumor-Makrophagenphänotyp verbessert somit die Wirksamkeit und Dauerhaftigkeit sowohl standardmäßiger chemotherapeutischer Regime als auch der Checkpoint-Blockade-Immuntherapie in diesem Mausmodell für Brustkrebs[2].

• Zelllinien

  Human monocytes

• Konzentrationen

  300 nM

• Inkubationszeit

  5 days

• Methode

  Monocytes were differentiated into antigen presenting cells in RPMI Medium 1640 supplemented with GlutaMAX fetal bovine serum (10% v/v), IL-4 (10 ng/ml), GM-CSF (50 ng/ml), penicillin (100 U/ml), and streptomycin (100 μg/ml) for 5 days in the presence of either 0.1% (v/v) DMSO or 300 nM TMP195. Cells were collected by washing and incubation with a solution of 5 mM EDTA in PBS (Ca2+/Mg2+-free), before flow cytometric analysis.

• Tiermodelle

  MMTV-PyMT transgenic mice

• Dosierungen

  50 mg/kg

• Verabreichung

  i.p.