Vorapaxar (MK-5348)

SCH 530348 ist ein synthetisches trizyklisches 3-Phenylpyridin und ein oral aktiver, auf Himbacin basierender Thrombinrezeptor-Antagonist. SCH 530348 zeigt eine potente Hemmung der Thrombin-induzierten Thrombozytenaggregation mit einer IC50 von 47 nM und der haTRAP-induzierten Thrombozytenaggregation mit einer IC50 von 25 nM, während es keine Hemmung der durch andere Agonisten wie ADP, Kollagen und ein PAR-4-Agonistenpeptid induzierten Thrombozytenaggregation zeigt. SCH 530348 hat auch keine Auswirkung auf die Prothrombinzeit (PT), die partielle Thromboplastinzeit (PTT) oder die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT). Darüber hinaus führt SCH 530348 im Vergleich zur inaktiven Kontrolle zu keiner Erhöhung der Blutungszeit oder der chirurgischen Blutung. SCH530348 erweist sich als selektiv für PAR-1, wenn es an einer Reihe von Ionenkanälen und Rezeptoren, einschließlich des PAR-4-Rezeptors, getestet wird. [1]

SCH 530348 wird in Ratten (68 %; 10 mg/kg) und Affen (82 %; 1 mg/kg) gut resorbiert. T_max wird bei Ratten nach etwa 3 h und bei Affen nach 1 h beobachtet. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 5,1 h bei Ratten und 13 h bei Affen. Die orale Bioverfügbarkeit beträgt 33 % bei Ratten und 86 % bei Affen. In präklinischen Studien an Zynomolgusaffen-Thrombozyten führte die orale Verabreichung von SCH 530348 in einer Dosis von mehr als 0,1 mg/kg zu einer 100%igen Hemmung der Thrombinrezeptor-Agonistenpeptid (TRAP)-induzierten Thrombozytenaggregation für 24 h mit einer teilweisen Erholung nach 48 h. [1]

• In-vitro-PAR-1-Bindungsassay

  Menschliche Thrombozytenmembranen (700 mg) werden aus 40 Einheiten frischer menschlicher Thrombozyten präpariert. Thrombinrezeptor-Antagonisten werden mittels einer Modifikation des Thrombinrezeptor-Radioliganden-Bindungsassays gescreent. Menschliche Thrombozytenmembranen (40 μg) werden mit 10 nM [3H]haTRAP (Alanin-p-Fluorophenylalaninarginin-Cyclohexylalanin-Homoarginin-[³H]phenylalaninamid) in Gegenwart von Verbindungen in Konzentrationen von 1 nM, 3 nM, 30 nM, 100 nM, 300 nM und 1 μM (5% DMSO Endkonzentration) in Bindungspuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,5, 10 mM MgCl₂, 1 mM EGTA, 0,1% BSA) inkubiert. Die Platten werden abgedeckt und 1 Stunde lang bei Raumtemperatur auf einem Plattenschüttler vorsichtig vortex-gemischt. Die inkubierten Membranen werden mit einem Packard FilterMate Universal Harvester auf Packard UniFilter GF/C Filterplatten geerntet, die mindestens 1 Stunde lang in 0,1% Polyethylenimin getränkt und dann viermal schnell mit 300 μL eiskaltem Bindungspuffer ohne BSA gewaschen werden. MicroScint 20 Szintillationscocktail wird zu jeder Vertiefung hinzugefügt, und die Platten werden in einem Packard TopCount Microplate Scintillation Counter gezählt. Die spezifische Bindung ist definiert als die Gesamtbindung minus der unspezifischen Bindung, die in Gegenwart eines Überschusses (50 μM) von unmarkiertem haTRAP beobachtet wird.

• Tiermodelle

  cynomolgus monkeys

• Dosierungen

  0.5, 0.3, 0.1, and 0.05 mg/kg

• Verabreichung

  oral