Voxtalisib (XL765)

Katalog-Nr.S7646 Charge:S764601

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Technische Daten

Formel

C13H14N6O
Molekulargewicht 270.29 CAS-Nr. 934493-76-2
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 54 mg/mL (199.78 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung Voxtalisib (SAR245409, XL765) ist ein dualer Inhibitor von mTOR/PI3K, hauptsächlich für p110γ mit einer IC50 von 9 nM; diese Verbindung hemmt auch DNA-PK und mTOR. Phase 1/2.
Ziele
PI3Kγ
(Cell-free assay)		 PI3Kα
(Cell-free assay)		 PI3Kδ
(Cell-free assay)		 PI3Kβ
(Cell-free assay)		 DNA-PK
(Cell-free assay)		 Mehr anzeigen
9 nM 39 nM 43 nM 113 nM 150 nM
In vitro Voxtalisib (XL765) ist aktiv gegen Klasse-I-PI3K (IC50 = 39, 113, 9 und 43 nM für p110α, β, γ bzw. δ). Es hemmt auch DNA-PK (IC50 = 150 nM) und mTOR (IC50 = 157 nM), aber nicht XL-147, das IC50-Werte von > 15 μM zeigt. Diese Verbindung, ein Dual-Target PI3K/mTOR-Inhibitor, hemmt das Zellwachstum und die Apoptose in vielen weiteren Zelllinien und bei niedrigeren Konzentrationen im Vergleich zu den PI3K-selektiven Inhibitoren XL147 und PIK90. Die Behandlung damit führt zu einer verminderten Zellviabilität in 13 PDA-Zelllinien dosisabhängig. Der Effekt kann durch die Verwendung von Kombinationen einzelner zielgerichteter Verbindungen rekapituliert werden. Es reduziert signifikant die Phosphorylierung der mTOR-Ziele S6, S6K und 4EBP1, was mit einer stärkeren Apoptoseinduktion und nicht nur mit der PI3K-Hemmung verbunden ist. Es führt auch zur Akkumulation von Autophagosomen in MIAPaCa-2-Zellen und zu einer signifikanten dosisabhängigen AVO-Induktion und LC3-II-Stimulation in MIAPaCa-2-Zellen, die stabil ein LC3-GFP-Konstrukt exprimieren.
In vivo In Mausmodellen führt Voxtalisib (XL765) bei 30 mg/kg in Kombination mit Chloroquin (50 mg/kg) zu einer signifikanten Hemmung des BxPC-3-Xenograft-Wachstums, während diese Verbindung allein in der gleichen Dosis keine hemmende Wirkung zeigt. Die orale Verabreichung führt zu einer mehr als 12-fachen Reduzierung der mittleren Tumorbiolumineszenz im Vergleich zur Kontrolle und zu einer Verbesserung der mittleren Überlebensrate bei Nacktmäusen, denen GBM 39-luc-Zellen intrakraniell implantiert wurden. In Kombination mit Temozolomid (TMZ) führt es zu einer 140-fachen Reduzierung der mittleren Biolumineszenz mit einem Trend zur Verbesserung der mittleren Überlebensrate im Vergleich zu TMZ allein.

Protokoll (aus Referenz)

Zell-Assay:

[2]
  • Zelllinien

    Pancreatic cancer cell lines (HcG25, Panc89, PA-TU8988T, Panc2.13, MiaPaCa2, Panc10.05, Panc8.13, BxPC-3, etc.)

  • Konzentrationen

    Dissolved in DMSO, final concentration ~10 μM

  • Inkubationszeit

    24, 48, 72 hours

  • Methode

    Cells are treated with Voxtalisib (XL765) 24 hours after plating and harvested for apoptosis or autophagy assays at 24, 48, or 72 hours after treatment with this compound. Apoptosis is determined by total percentage of annexin V-positive cells by fluorescence-activated cell sorting (FACS). Acidic vesicular organelles (AVOs) are detected in XL765-treated cells by vital staining with acridine orange. The degree of AVO formation is expressed as fold increase of acridine orange fluorescence intensity (FL3) in it-treated cells versus control cells.
Tierstudie:

[2]
  • Tiermodelle

    Female Nu/Nu mice inoculated s.c. with BxPC-3 cells

  • Dosierungen

    30 mg/kg

  • Verabreichung

    Oral gavage once a day

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18794885/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21678117/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21317208/

Kundenproduktvalidierung

HL60, HL60/ADR, K562 and K562/A02 cells pretreated with various concentrations of Voxtalisib (0, 0.625, 1.25, 2.5, 5 and 10 μM) for 48 h were harvested for western blot. The levels of cyclin D1, p27, and p-pRb in the nuclei were determined.

Daten von [ , , Biomed Pharmacother, 2018, 103:1069-1078 ]

Cell viability measurements. The IMR-32, LA-N-1 and CHP‑134 cells were treated with mTOR/PI3K inhibitor SAR245409 alone or in combination with the 14G2a mAb (40 μg/ml) for 72 h. The cell viability wasdetermined by measuring ATP content, and compared to respective controls treated with appropriate diluents (DMSO or water, set as 1). P-values for t-test were as follows: *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001.

Daten von [ , , Int J Oncol, 2015, 47(3):1143-59. ]

Sellecks Voxtalisib (XL765) Wurde zitiert von 14 Publikationen

Kinase inhibitor-induced cardiotoxicity assessed in vitro with human pluripotent stem cell derived cardiomyocytes [ Toxicol Appl Pharmacol, 2022, 437:115886] PubMed: 35041852
Identification of a DNA Methylation-Driven Genes-Based Prognostic Model and Drug Targets in Breast Cancer: In silico Screening of Therapeutic Compounds and in vitro Characterization [ Front Immunol, 2021, 12:761326] PubMed: 34745136
Overexpression of Long Noncoding RNA H19 Downregulates miR-140-5p and Activates PI3K/AKT Signaling Pathway to Promote Invasion, Migration and Epithelial-Mesenchymal Transition of Ovarian Cancer Cells [ Biomed Res Int, 2021, 2021:6619730] PubMed: 34250088
Comprehensive pharmacogenomic characterization of gastric cancer. [ Genome Med, 2020, 18;12(1):17] PubMed: 32070411
The PI3K/mTOR dual inhibitor GSK458 potently impedes ovarian cancer tumorigenesis and metastasis. [ Cell Oncol (Dordr), 2020, 8] PubMed: 32382996
Birinapant Enhances Gemcitabine's Anti-tumor Efficacy in Triple-Negative Breast Cancer by Inducing Intrinsic Pathway-Dependent Apoptosis [ Mol Cancer Ther, 2020, molcanther.1160.2019] PubMed: 33323457
PI3K/mTOR inhibition of IDH1 mutant glioma leads to reduced 2HG production that is associated with increased survival. [ Sci Rep, 2019, 9(1):10521] PubMed: 31324855
In vitro anti-leukemia activity of dual PI3K/mTOR inhibitor Voxtalisib on HL60 and K562 cells, as well as their multidrug resistance counterparts HL60/ADR and K562/A02 cells [Zhang L, et al. Biomed Pharmacother, 2018, 103:1069-1078] PubMed: 29710665
Primary resistance to EGFR inhibition in glioblastoma is mediated by a TNF-JNK-Axl-ERK signaling axis [Guo G, et al. Nat Neurosci, 2017, 20(8):1074-1084] PubMed: 28604685
Single-Cell Phosphoproteomics Resolves Adaptive Signaling Dynamics and Informs Targeted Combination Therapy in Glioblastoma. [ Cancer Cell, 2016, 29(4):563-573] PubMed: 27070703

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