VS-5584 (SB2343)

Katalog-Nr.S7016 Charge:S701601

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Technische Daten

Formel

C17H22N8O
Molekulargewicht 354.41 CAS-Nr. 1246560-33-7
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 71 mg/mL (200.33 mM)
Ethanol 3 mg/mL (8.46 mM)
Water Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension
0.5% methylcellulose 0.2% Tween 80

Validiert von Selleck Labs. Sollten Sie Anpassungen an dieser Formulierung benötigen, wenden Sie sich an unser Vertriebsteam für kundenspezifische Tests.

 10.000mg/ml (28.22mM) Taking the 1 mL working solution as an example, take 10 mg of this product, add it to 1 ml of 0.5% methylcellulose+0.2% Tween 80 clear solution, and mix evenly to make it a uniform suspension. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung VS-5584 (SB2343) ist ein potenter und selektiver dualer PI3K/mTOR-Inhibitor für mTOR, PI3K 03b1/ 03b2/ 03b4/ 03b3 mit IC50 von 3,4 nM bzw. 2,6-21 nM. Diese Verbindung befindet sich in Phase 1.
Ziele
PI3Kα
(Cell-free assay)		 PI3Kδ
(Cell-free assay)		 PI3Kγ
(Cell-free assay)		 mTOR
(Cell-free assay)		 PI3Kβ
(Cell-free assay)
2.6 nM 2.7 nM 3.0 nM 3.4 nM 21 nM
In vitro VS-5584 (SB2343) ist ein ATP-kompetitiver Inhibitor, der die PI3K/mTOR-Signalgebung mit äquivalenter niedriger nanomolarer Potenz gegen alle menschlichen Klasse-I-PI3K-Isoformen und mTOR-Kinase selektiv hemmt. Es ist etwa 10-fach selektiv für Krebsstammzellen mit einem EC50 von 15 nM in HMLE-Brustkrebszellen. Diese Verbindung verringert bevorzugt CD44Hi/CD24Lo-Zellen in einer HMLER-immortalisierten Brustkrebszelllinie. In SUM159-Zellen eliminiert es effektiv die Krebsstammzell-Seitenpopulation. Ein großes Screening von menschlichen Krebszelllinien (436 Linien) zeigt eine breite antiproliferative Empfindlichkeit und dass Zellen mit Mutationen in PI3KCA im Allgemeinen empfindlicher auf eine VS-5584-Behandlung reagieren. In den FLT3-ITD-tragenden MV4-11-Zellen blockiert es pAkt (S473) und pAkt (T308) mit IC50 von 12 bzw. 13 nM. Die IC50 dieser Verbindung für pS6 (S240/244), pAkt (S473) und pAkt (T308) betragen 20, 23 bzw. 15 nM.
In vivo Bei Mäusen mit dreifach negativen Brustkrebs-Tumoren führt die orale Verabreichung von S7016 zu einer Verringerung der Tumorkrebsstammzellen und induziert eine Tumorrückbildung in taxanresistenten Modellen. In einem PTENnull humanen Prostata-PC3-Xenograftmodell führt die Behandlung mit S7016 zu einer signifikanten Tumorwachstumshemmung (TGI) von 79 % bzw. 113 % für 11 bzw. 25 mg/kg. In einem FLT3-ITD-AML-Xenograftmodell induziert die S7016-Behandlung eine dosisabhängige Hemmung des Tumorwachstums (28 % für 3,7 mg/kg und 76 % für 11 mg/kg).

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay:[2]
  • In-vitro-mTOR-Kinase-Assays

    Das Reaktionsgemisch für VS-5584 (SB2343) bestand aus den folgenden Komponenten in 10 μL Assaypuffer (50 mM Hepes pH 7,5, 10 mM MgCl 2, 3 mM MnCl 2, 1 mM EGTA, 2 mM DTT, 0,01 % Tween-20): 0,10 μg/mL des im Haus hergestellten mTOR-Enzyms, 0,05 μM ULight-eIF4E-bindendes Protein 1 (Thr37/46)-Peptid und 10 μM ATP. Das Gemisch wird 60 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. 10 μL des Detektionsgemisches, bestehend aus 16 mM EDTA, 0,004 mM Eu-W1024-markiertem Anti-Phospho-eIF4E-bindendem Protein 1-(Thr37/46)-Antikörper und 1X LANCE® Detektionspuffer, werden dann hinzugefügt und 60 Minuten inkubiert.
Zell-Assay:[2]
  • Zelllinien

    SNU-478, SNU-1196, SNU-245, SNU-1079, SNU-308, and SNU-869

  • Konzentrationen

    ~10 μM

  • Inkubationszeit

    48 h

  • Methode

    CellTiter-Glo assay was used to evaluate the effect of VS-5584 (SB2343), and this compound was tested for its activity.
Tierstudie:[2]
  • Tiermodelle

    Male (PC3 and COLO 205) or female (MV4-11 and HuH7) BALB/c nude mice or female SCID mice (NCI-N87)

  • Dosierungen

    11 mg/kg, 25 mg/kg once daily

  • Verabreichung

    orally

Referenzen

  • http://www.verastem.com/attachments/2012_EORTC_PI3K.pdf
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23270925/

Kundenproduktvalidierung

<p>Effect of VS-5584 on platelet adhesion. A-F: WP (A, B) and PRP (D, E) were treated with DMSO as vehicle (A, D; n = 3) or with 20 nM (B; n = 3) and 20 μM (E; n = 3) of VS-5584 and seeded on siliconized coverslips for the quantitative analysis of WP (C) and PRP adhesion (F). Scale bars: A, B, D, E = 50 μm; Data are given in % of vehicle. Mean ± SEM. *p < 0.05 vs. vehicle. G, H: Representative images of WP treated with vehicle (G) or 20 nM of VS-5584 (H). The number of non-spread cells (arrows) is higher in VS-5584-treated WP. Scale bars: 20 μm. I: Quantification of spread platelets based on their morphology. Data are given in % of vehicle. Mean ± SEM. *p < 0.05 vs. vehicle.</p>

, , Platelets, 2017, 29(3):277-287

HCT116 cells were treated with Go 6983 (0.75 μM) or VS-5584 (0.6 μM) alone or in combination with cobimetinib (0.15 μM) for 48 h. Then, cell viability was evaluated by MTT.

Daten von [ , , Cell Physiol Biochem, 2018, 47(2):680-693 ]

Effects of either VS-5584 or ATO alone and their combination on inhibition of PI3K/Akt/mTOR pathway. (A) Western blot analysis for phosphorylation levels of two downstream components of the PI3K/Akt/mTOR network. NALM-6 cells were treated with 10 μM VS-5584 or 0.2 μM ATO alone and their co-treatment for 60 h. Cell-lysates were prepared, SDS–PAGE and western blot analysis were carried out using p-IκBα and p-S6 specific Abs. Actin serves as loading control. One representative of three independent experiments is shown. (B) qRTPCR analysis for evaluation the effects of VS-5584 and ATO and their combination on expression of Akt downstream target genes. NALM-6 cells were treated with 10 μM VS-5584 and 0.2 μM ATO alone and in combination for 60 h. RNA extraction and cDNA synthesis were carried out, expression of indicated genes measured using quantitative RT–PCR and normalized to the expression of β-actin mRNA. The results are expressed as mean ± SD of at least three independent experiments (*p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001. p values in single agent treatment groups are calculated compared to control and in combined group compared to ATO).

Daten von [ , , Biomed Pharmacother, 2018, 428-437 ]

VS-5584 inhibits melanoma cell survival and proliferation-Established melanoma cell lines (A375, A-2058 and SK-MEL-3), patient-derived primary melanoma cells, B10BR melanocytes and primary human keratinocytes (“Kera”) were treated with applied concentration of VS-5585 (“VS”) or vehicle control (“C”, 0.1% of DMSO), cell survival was tested by MTT assay (A, E and F) and trypan blue exclusion assay (B, for A375 cells); Cell proliferation was analyzed by through [H3] Thymidine incorporation assay (C, for A375 cells) and clonogenicity assay (D, for A375 cells). Data were expressed as mean ± SD, experiments were repeated three times. *p<0.05 vs group “C”.

Daten von [ , , PLoS One, 2015, 10(7):e0132655. ]

Sellecks VS-5584 (SB2343) Wurde zitiert von 16 Publikationen

Identification of small-molecule protein-protein interaction inhibitors for NKG2D [ Proc Natl Acad Sci U S A, 2023, 120(18):e2216342120] PubMed: 37098070
Selectively Targeting Breast Cancer Stem Cells by 8-Quinolinol and Niclosamide [ Int J Mol Sci, 2022, 23(19)11760] PubMed: 36233074
Therapeutic Targeting of Stromal-Tumor HGF-MET Signaling in an Organotypic Triple-Negative Breast Tumor Model [ Mol Cancer Res, 2022, 20(7):1166-1177] PubMed: 35348758
Therapeutic Targeting of Cancer Stem Cells Prevents Resistance of Colorectal Cancer Cells to MEK Inhibition [ ACS Pharmacol Transl Sci, 2022, 5(9):724-734] PubMed: 36110381
PI3K/mTOR dual-inhibition with VS-5584 enhances anti-leukemic efficacy of ponatinib in blasts and Ph-negative LSCs of chronic myeloid leukemia [ Eur J Pharmacol, 2021, 910:174446] PubMed: 34461124
Antitumor activity and mechanism of resistance of the novel HDAC and PI3K dual inhibitor CUDC-907 in pancreatic cancer [ Cancer Chemother Pharmacol, 2021, 10.1007/s00280-020-04210-0] PubMed: 33392641
CCT128930 induces G1-phase arrest and apoptosis and synergistically enhances the anticancer efficiency of VS5584 in human osteosarcoma cells [ Biomed Pharmacother, 2020, 130:110544] PubMed: 32721630
VS-5584, a PI3K/mTOR dual inhibitor, exerts antitumor effects on neuroblastomas in vitro and in vivo [ J Pediatr Surg, 2020, S0022-3468(20)30786-7] PubMed: 33189297
New High-Throughput Screening Identifies Compounds That Reduce Viability Specifically in Liver Cancer Cells That Express High Levels of SALL4 by Inhibiting Oxidative Phosphorylation. [ Gastroenterology, 2019, 157(6):1615-1629] PubMed: 31446059
[ ACS Pharmacol Transl Sci, 2019, ] PubMed: 32259061

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