Turofexorate Isopropyl (XL335)

Katalog-Nr.S2694 Charge:S269402

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Technische Daten

Formel

C25H24F2N2O3
Molekulargewicht 438.47 CAS-Nr. 629664-81-9
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 33 mg/mL (75.26 mM)
Ethanol 2 mg/mL (4.56 mM)
Water Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension
NMP PEG 300 (10 90, v v)

Validiert von Selleck Labs. Sollten Sie Anpassungen an dieser Formulierung benötigen, wenden Sie sich an unser Vertriebsteam für kundenspezifische Tests.

 10.000mg/ml (22.81mM) Taking the 1 mL working solution as an example, add 10 mg of this product to 1 ml of 1 ml NMP+PEG 300 (10+90, v+v) clear solution, and mix evenly to form a uniform suspension. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung Turofexorate Isopropyl (XL335, Fxr 450) ist ein potenter, selektiver FXR-Agonist mit einem EC50 von 4 nM, hochselektiv gegenüber anderen nukleären Rezeptoren wie LXR, PPAR, ER usw. Phase 1.
Ziele
FXR
4 nM(EC50)
In vitro WAY-362450 bindet an die Ligandenbindungsdomäne (LBD) des humanen FXR. WAY-362450 befindet sich in einer überwiegend hydrophoben Tasche, wobei nur wenige polare Atome Kontakt mit WAY-362450 aufnehmen. WAY-362450 fördert die Transkription der humanen BSEP-, humanen SHP- und Maus-IBABP-Gene unter Verwendung von Reporterkonstrukten mit EC50-Werten von 17, 230 bzw. 33 nM in Promotor-Assays. WAY-362450 in einer Konzentration von 1 μM induziert signifikant mRNAs, die für BSEP, SHP und IBABP in menschlichen Zellkulturen um das 13-, 2- bzw. 20-Fache kodieren. WAY-362450 in einer Konzentration von 1 μM unterdrückt die Interleukin-6-induzierte CRP-Expression in humanen Hep3B-Hepatomzellen, und die hemmende Wirkung wird abgeschwächt, wenn FXR durch kurze interferierende RNA herunterreguliert wird.
In vivo WAY-362450, intravenös oder oral in Dosen von 3 mg/kg bei Ratten verabreicht, mit einer protrahierten Halbwertszeit von 25 Stunden, einem moderaten Verteilungsvolumen und einer geringen Clearance von 3,3 L/kg. WAY-362450, oral in einer Dosis von 10 mg/kg bei normalen C57BL/6-Mäusen über einen Zeitraum von 7 Tagen verabreicht, senkt signifikant Triglyceride auf 62,0 ± 6,4 mg/dL und Gesamtcholesterin auf 78,1 ± 5,0 mg/dL. WAY-362450, oral in einer Dosis von 1 und 3 mg/kg täglich über 6 Wochen bei LDLR−/−-Mäusen verabreicht, senkt Triglyceride um 19 % bzw. 39 %, Gesamtcholesterin um 23 % bzw. 50 % und die Läsionsbildung um 18 % bzw. 36 %. WAY-362450, intraperitoneal in einer Dosis von 30 mg/kg täglich über 4 Tage bei Wildtyp-C57BL/6-Mäusen verabreicht, schwächt die Lipopolysaccharid-induzierten Serum-Amyloid-P-Komponenten- und Serum-Amyloid-A3-mRNA-Spiegel in der Leber ab. WAY-362450, oral in einer Dosis von 30 mg/kg/Tag über 4 Wochen bei erwachsenen männlichen C57BL/6-Mäusen verabreicht, reduziert die Infiltration von Entzündungszellen und die Leberfibrose; die Reduktion der Infiltration von Entzündungszellen korreliert mit gesunkenen Serumspiegeln des Keratinozyten-abgeleiteten Chemokins (mKC) und MCP-1 sowie einer verringerten hepatischen Genexpression von MCP-1 und VCAM-1, und die Reduktion der Leberfibrose durch WAY-362450-Behandlung entsprach einer Reduktion der hepatischen Genexpression von Fibrose-Markern. WAY-362450, oral in einer Dosis von 30 mg/kg bei LDLR−/−- und ApoE−/−-Mäusen verabreicht, blockiert die diätinduzierte Hypertriglyceridämie und Erhöhungen des Nicht-HDL-Cholesterins und bewirkte eine nahezu vollständige Hemmung der Bildung von Aortenläsionen. WAY-362450 induzierte auch die Expression des Small Heterodimer Partner (SHP) und reprimierte die Expression von Cholesterin-7α-Hydroxylase (CYP7A1) und Sterol-12α-Hydroxylase (CYP8B1).

Protokoll (aus Referenz)

Tierstudie:[1]
  • Tiermodelle

    Seven week old male C57bl/6 mice

  • Dosierungen

    10 mg/kg

  • Verabreichung

    Administrated orally once daily in the morning for a period of 7 days

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19159286/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19501927/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19118524/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19174369/

Kundenproduktvalidierung

<p>(B) FXR agonists repressed β-Catenin mediated transcriptional activity. HEK293 cells were transfected with TOPflash reporter and pRLTK plasmid, and then treated with FXR agonists, GW4064 or WAY-36240, ranging from 1–4 μM. Luciferase activity was measured 12-24 hours post treatment. TOPflash/FOPflash activity was normalized to that of the controls.</p>

, , Oncotarget, 2015, 6(6):4226-38.

Sellecks Turofexorate Isopropyl (XL335) Wurde zitiert von 4 Publikationen

Chronic activation of FXR-induced liver growth with tissue-specific targeting Cyclin D1. [ Cell Cycle, 2019, 18(15):1784-1797] PubMed: 31223053
Farnesoid X receptor associates with β-catenin and inhibits its activity in hepatocellular carcinoma [Liu X, et al. Oncotarget, 2015, 6(6):4226-38] PubMed: 25650661
Agonist of farnesoid X receptor protects against bile acid induced damage and oxidative stress in mouse placenta--a study on maternal cholestasis model. [ Placenta, 2015, 36(5):545-51] PubMed: 25747729
Activation of farnesoid X receptor induces RECK expression in mouse liver. [ Biochem Biophys Res Commun, 2014, 443(1):211-6] PubMed: 24291500

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