WHI-P154

Katalog-Nr.S2867 Charge:S286701

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Technische Daten

Formel

C16H14BrN3O3
Molekulargewicht 376.2 CAS-Nr. 211555-04-3
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 75 mg/mL (199.36 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution
30%propylene glycol 5%Tween80 65%D5W

Validiert von Selleck Labs. Sollten Sie Anpassungen an dieser Formulierung benötigen, wenden Sie sich an unser Vertriebsteam für kundenspezifische Tests.

 30.000mg/ml (79.74mM) Taking the 1 mL working solution as an example, add 300 μL of 100 mg/ml clarified propylene glycol stock solution to 50 μL of Tween 80, mix evenly to clarify it; then continue to add 650 μL of D5W to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung WHI-P154 ist ein potenter JAK3-Inhibitor mit einer IC50 von 1,8 μM, ohne Aktivität gegen JAK1 oder JAK2. Es hemmt auch EGFR, Src, Abl, VEGFR und MAPK und verhindert die Phosphorylierung von Stat3, aber nicht von Stat5.
Ziele
EGFR VEGFR Src JAK3
4 nM 100 nM 100 nM 1.8 μM
In vitro WHI-P154 wird erstmals als JAK3-Inhibitor beschrieben, der keine Aktivität bei JAK1 oder JAK2 zeigt. Diese Verbindung hemmt die STAT1-Aktivierung, iNOS-Expression und NO-Produktion in Makrophagen in vitro. Es ist jedoch erwiesen, dass diese Chemikalie auch andere gängige Kinasen wie EGFR, Src, Abl, VEGFR, MAPK und PI3-K hemmt und Apoptose in menschlichen Glioblastom-Zelllinien induziert. Es hemmt die Adhäsion und Migration von Glioblastomzellen im Kontext der ECM. Diese Verbindung zeigt eine signifikante Zytotoxizität gegen U373- und U87-menschliche Glioblastom-Zelllinien, die bei mikromolaren Konzentrationen zum apoptotischen Zelltod führt. Die In-vitro-Antiglobalaktivität dieser Chemikalie wird > 200-fach verstärkt und durch Konjugation an rekombinanten humanen epidermalen Wachstumsfaktor (EGF) selektiv gemacht. Die In-vitro-Behandlung mit EGF-P154 führt zum Abtöten von Glioblastomzellen bei nanomolaren Konzentrationen mit einer IC50 von 813 nM, während keine Zytotoxizität gegen EGF-R-negative Leukämiezellen beobachtet wird, selbst bei Konzentrationen von bis zu 100 mM.
In vivo Die In-vivo-Verabreichung von EGF-P154 führt zu einer verzögerten Tumorprogression und einem verbesserten tumorfreien Überleben in einem Glioblastom-Xenograft-Modell mit SCID-Mäusen. Während keines der Kontrollmäuse länger als 33 Tage tumorfrei überlebt (medianes tumorfreies Überleben, 19 Tage) und alle Kontrollmäuse Tumoren aufweisen, die schnell auf eine durchschnittliche Größe von > 500 mm3 bis zum 58. Tag anwachsen, bleiben 40% der Mäuse, die 10 aufeinanderfolgende Tage mit 1 mg/kg/Tag dieser Verbindung behandelt wurden, länger als 58 Tage am Leben und frei von nachweisbaren Tumoren, mit einem medianen tumorfreien Überleben von 40 Tagen. Die sich entwickelnden Tumoren in den restlichen 60% der Mäuse erreichen nie eine Größe von > 50 mm3.

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay:[1]
  • Kinase-Assays

    WHI-P154 wird in Kinase-Assays getestet. Das Panel der Kinasen wird so ausgewählt, dass es das Kinom breit abdeckt und eine gute Annäherung an die Spezifität bietet. Für alle Kinasen werden rekombinante Ratten- (IKKβ) oder humane (alle anderen), Volllängen- oder GST-Kinase-Domänen-Fusionsproteine verwendet. Diese Verbindung ist für die folgenden Kinasen inaktiv (Konzentration, die die Reaktion um 50% hemmt [IC50] > 30 μM): AKT, AuroraA, cdk2, cdk6, CHK1, FGFR1, GSK3b, IKKb, IKKi, INSR, MAPK1, MAPKAP-K2, MASK, MET, PAK4, PDK1, PKCb, ROCK1, TaoK3, TrkA.
Zell-Assay:[3]
  • Zelllinien

    U87, U737

  • Konzentrationen

    0.1-250 μM

  • Inkubationszeit

    24-36 h

  • Methode

    Cells are seeded into a 96-well plate at a density of 2.5×104 cells/well and incubated for 36 h at 37 ℃ before drug exposure. On the day of treatment, culture medium is carefully aspirated from the wells and replaced with fresh medium containing the quinazoline compounds WHI-P154 at concentrations ranging from 0.1 μM to 250 μM. Triplicate wells are used for each treatment. The cells are incubated with this compound for 24hours to 36hours at 37 ℃ in a humidified 5% CO2 atmosphere. To each well, 10 μL of MTT (final concentration, 0.5 mg/mL) is added, and the plate are incubated at 37 ℃ for 4 h. Than solubilized overnight at 37 ℃ in a solution containing 10% SDS in 0.01 M HCL. The absorbance of each well is measured in a microplate reader at 570 nm.
Tierstudie:[3]
  • Tiermodelle

    SCID Xenograft Model of Human Glioblastoma (U737)

  • Dosierungen

    0.5 mg/kg or 1 mg/kg for 10 days

  • Verabreichung

    i.p.

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18094329/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9796979/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9626456/

Kundenproduktvalidierung

<p>Reversal effect of WHI-P154 on the sensitivity of NCI-H460/MX20 cells to mitoxantrone. The figure showes the survival curves of cells at different concentrations of mitoxantrone with or without WHI-P154. Cell viability was determined by MTT Assay. NCI-H460 is lung cancer cell line while NCI-H460/MX20 is ABCG2 overexpressing drug (mitoxantrone) selected cell line.</p>

,

The protein expressions of p-Stat3/Stat3, Wnt 3a, Notch 1, and the activation of the Wnt and Notch pathways (Cyclin D1 and Hes 1) were assessed by Western blotting and RT-PCR. The Western blotting results were normalized to β-actin or Histone 4 as the control. Cells were pretreated with WHI-P154 (2 μM) 2 h before adding IL-23 (50 ng/mL). IL-23 treatment (50 ng/mL, 24 h) activated Wnt/Notch signaling and the persistent phosphorylation level of Stat3 was maintained up to 24 h in TE-1 cells (left panel). Relative mRNA level of Cyclin D1 and Hes 1 were detected by RT-PCR in TE-1 cells (right panel). Compiled data were produced from three independent experiments. **p < 0.01.

Daten von [ , , J Mol Med, 2018, doi:10.1007/s00109-018-1724-8 ]

(B) Ovaries at 16.5 dpc were cultured with WHI-P154 (15 μM) in vitro. After 3 days of culture, phospho-STAT3 and total STAT3 expression levels in WHI-P154, or control-treated ovaries were analyzed by western blot. β-ACTIN served as a loading control (n=10). (D) After 7 days of culture, WHI-P154-treated ovarian sections were immunolabeled with MVH (green) and the pregranulosa cell marker FOXL2 (red). Scale bar: 50 μm.

Daten von [ , , Biol Open, 2018, 7(1) ]

Sellecks WHI-P154 Wurde zitiert von 12 Publikationen

Farnesoid X receptor activation by bile acids suppresses lipid peroxidation and ferroptosis [ Nat Commun, 2023, 14(1):6908] PubMed: 37903763
Tyrosine Kinase Inhibitor Profiling Using Multiple Forskolin-Responsive Reporter Cells [ Int J Mol Sci, 2023, 10.3390/ijms241813863] PubMed: 37762164
Tyrosine Kinase Inhibitor Profiling Using Multiple Forskolin-Responsive Reporter Cells [ Int J Mol Sci, 2023, 24(18)13863] PubMed: 37762164
Establishment and characterization of immortalized sweat gland myoepithelial cells [ Sci Rep, 2022, 12(1):7] PubMed: 34997030
Interleukin 6 trans-signaling is a critical driver of lung allograft fibrosis [ Am J Transplant, 2021, 21(7):2360-2371] PubMed: 33249747
Revisiting Aldehyde Oxidase Mediated Metabolism in Drug-like Molecules: An Improved Computational Model [ J Med Chem, 2020, 31] PubMed: 32191458
A novel human colon signet-ring cell carcinoma organoid line: establishment, characterization and application [ Carcinogenesis, 2020, 41(7):993-1004] PubMed: 31740922
IL-21 promotes osteoblastic differentiation of human valvular interstitial cells through the JAK3/STAT3 pathway [ Int J Med Sci, 2020, 17(18):3065-3072] PubMed: 33173427
Interleukin-23 receptor signaling mediates cancer dormancy and radioresistance in human esophageal squamous carcinoma cells via the Wnt/Notch pathway [Zhou Y, et al. J Mol Med, 2018, 10.1007/s00109-018-1724-8] PubMed: 30483821
JAK signaling regulates germline cyst breakdown and primordial follicle formation in mice [Huang K, et al. Biol Open, 2018, 7(1)] PubMed: 29242197

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