RITA p53 activateur

Inducer of DNA cross-links, not a DNA intercalator.

RITA présente un profil hautement sélectif d'activité cytotoxique différentielle dans les lignées cellulaires tumorales, en raison de l'accumulation cellulaire dans la fraction cytosolique (S100). Ce composé inhibe également la croissance d'autres lignées cellulaires rénales, y compris ACHN et UO-31, avec des IC50 de 13 μM et 37 μM, respectivement. [1] Il (10 nM) provoque un arrêt du cycle cellulaire avec accumulation de cellules en phase G2-M et induit la fragmentation de l'ADN et l'Apoptosis à 100 nM, les deux avec des niveaux de protéines p53 évalués. Ce produit chimique (30 nM) induit également des liaisons croisées ADN-protéines et ADN-ADN dans les cellules A498. Pendant ce temps, il n'a aucun effet sur la relaxation de l'ADN SV40 superenroulé médiée par top1. [2] Il supprime significativement la croissance des cellules HCT116 (97 %) mais n'inhibe que légèrement la croissance des cellules HCT116 TP53^-/- (13 %). Ce composé est beaucoup plus efficace pour la suppression de la croissance dans les lignées cellulaires tumorales exprimant p53 de type sauvage que dans les lignées cellulaires dépourvues de p53 et celles exprimant p53 mutante. Il se lie à p53 pleine longueur mais pas à la protéine glutathion S-transférase (GST) ou à HDM-2 (un régulateur clé de p53 est fortement soutenu par le sauvetage de la létalité embryonnaire de MDM2). Ce produit chimique bloque l'interaction p53-HDM-2 et l'ubiquitination de p53. Il diminue substantiellement la quantité de HDM-2 qui est co-précipitée avec p53, bien que les deux protéines soient régulées à la hausse. Ce composé empêche les interactions entre les protéines GST-p53 purifiées et His-HDM-2 marquées 6XHis. [3] Il est démontré qu'il induit l'Apoptosis en favorisant la phosphorylation de p53Ser46. [4] Ce produit chimique induit l'activation de p53 en conjonction avec la régulation à la hausse de ASK-1, MKK-4 et c-Jun phosphorylés. Il induit l'activation de la signalisation JNK. [5] Mais au contraire, d'autres résultats par résonance magnétique nucléaire (RMN) montrent qu'il ne bloque pas la formation du complexe entre p53 (résidus 1-312) et le domaine N-terminal de liaison à p53 de MDM2 (résidus 1-118), ce qui est hautement probable que la liaison de ce composé nécessite la conformation native de p53. [6]

RITA est bien tolérée chez la souris après administration intrapéritonéale, sans perte de poids observable à des doses allant jusqu'à 10 mg/kg pendant 1 mois. Après cinq injections de 0,1 mg/kg de ce composé, la croissance des tumeurs HCT116 est supprimée de 40 %, sans effets apparents sur les tumeurs HCT116 TP53^-/-. À une dose de 1 ou 10 mg/kg, il montre une forte activité antitumorale. Cinq injections de 1 mg/kg de ce produit chimique entraînent une diminution de plus de deux fois du taux de croissance des xénogreffes p53-positives sans aucun effet sur les xénogreffes p53-nulles. Les tumeurs HCT116 sont 90 % plus petites chez les souris traitées avec 10 mg/kg de celui-ci que chez les souris témoins non traitées. Ce composé inhibe la croissance tumorale d'une manière dépendante de p53 de type sauvage. [3]