uitsluitend voor onderzoeksdoeleinden

Semagacestat (LY450139) Secretase remmer

Name: Semagacestat (LY450139)
Brand: Selleck Chemicals
SKU: S1594
Rating: 5 (22 reviews)

Cat.Nr.S1594

Semagacestat (LY450139) is een γ-secretase blokker voor Aβ42, Aβ40 en Aβ38 met een IC50 van respectievelijk 10,9 nM, 12,1 nM en 12,0 nM. Het remt ook de Notch signalering met een IC50 van 14,1 nM in H4 humane glioomcellen. Deze verbinding heeft fase 3 klinische proeven bereikt.

Semagacestat (LY450139) Secretase remmer Chemical Structure

Chemische structuur

Moleculair gewicht: 361.44

Ga naar

Kwaliteitscontrole

Batch: Zuiverheid: 99.96%

99.96

Gerelateerde doelwitten	HDAC Caspase Proteasome MMP HCV Protease Cysteine Protease DPP Tyrosinase HIV Protease Serine Protease
Overige Secretase Inhibitoren	DAPT RO4929097 (RG-4733) LY411575 Nirogacestat (PF-03084014) Dibenzazepine (YO-01027) Avagacestat (BMS-708163) MK-0752 MDL-28170 L-685,458 NGP 555

Celkweek, behandeling & werkconcentratie

Cellijnen	Assaytype	Activiteitsbeschrijving
CHO cells	Function assay	Inhibition of gamma-secretase in CHO cells assessed expressing APPSw assessed as inhibition of amyloid beta(1 to x) secretion after overnight incubation by ELISA, ED50=0.015 μM
human SH-SY5Y cells	Function assay	Inhibition of gamma secretase-mediated amyloid beta (1 to 40) production in human SH-SY5Y cells, IC50=0.038 μM
African green monkey CV1 cells	Function assay	Inhibition of gamma-secretase expressed in african green monkey CV1 cells coexpressing Gal4 DNA-binding/transactivation domain assessed as inhibition of notch processing by luciferase reporter assay, IC50=0.31623 μM
Klik om meer experimentele gegevens over de cellijn te bekijken

Chemische informatie, Opslag en Stabiliteit

Moleculair gewicht	361.44	Formule	C₁₉H₂₇N₃O₄	Opslag (Vanaf de ontvangstdatum)	3 jaar-20°Cpoeder
CAS-nr.	425386-60-3	SDF downloaden		Opslag van stamoplossingen	1 jaar-80°Cin oplosmiddel 1 maand-20°Cin oplosmiddel
Synoniemen	N/A			Smiles	CC(C)C(C(=O)NC(C)C(=O)NC1C2=CC=CC=C2CCN(C1=O)C)O

Oplosbaarheid

In vitro
Batch:

DMSO : 73 mg/mL (201.96 mM)
(Met vocht verontreinigde DMSO kan de oplosbaarheid verminderen. Gebruik verse, watervrije DMSO.)

Ethanol : 41 mg/mL

Water : Insoluble

Molariteitscalculator

Massa	Concentratie	Volume	Moleculair gewicht
=	×	×

Verdunningscalculator Moleculair gewicht calculator

In vivo Batch:
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	0.5% methylcellulose Gevalideerd door Selleck labs. Mocht u aanpassingen aan deze formulering nodig hebben, neem dan contact op met ons verkoopteam voor aangepaste tests.	10.000mg/ml (27.67mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, take 10 mg of this product, add it to 1 ml of 0.5% methylcellulose clear solution, and mix evenly to form a uniform suspension. The mixed solution should be used immediately for optimal results.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.

In vivo Formuleringscalculator (Heldere oplossing)

Stap 1: Voer de onderstaande informatie in (Aanbevolen: Een extra dier voor het geval van verlies tijdens het experiment)

Dosering: mg/kg Gemiddeld gewicht van dieren: g Doseervolume per dier:μL Aantal dieren:

Stap 2: Voer de in vivo formulering in (Dit is alleen de calculator, geen formulering. Neem eerst contact met ons op als er geen in vivo formulering is in het gedeelte Oplosbaarheid.)

% DMSO + % + % Tween 80 + % ddH₂O

%DMSO+ %

Berekeningsresultaten:

Werkconcentratie: mg/ml;

Methode voor het bereiden van DMSO-mastervloeistof: mg geneesmiddel vooraf opgelost in μL DMSO ( Concentratie mastervloeistof mg/mL, Neem eerst contact met ons op als de concentratie de DMSO-oplosbaarheid van de partij geneesmiddel overschrijdt. )

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO mastervloeistof, voeg vervolgens toeμL PEG300, mengen en helder maken, voeg vervolgens toeμL Tween 80, mengen en helder maken, voeg vervolgens toe μL ddH₂O, mengen en helder maken.

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO mastervloeistof, voeg vervolgens toe μL Maïsolie, mengen en helder maken.

Opmerking: 1. Zorg ervoor dat de vloeistof helder is voordat u het volgende oplosmiddel toevoegt.
2. Zorg ervoor dat u het/de oplosmiddel(en) in de juiste volgorde toevoegt. U moet ervoor zorgen dat de verkregen oplossing, bij de vorige toevoeging, een heldere oplossing is voordat u verdergaat met het toevoegen van het volgende oplosmiddel. Fysische methoden zoals vortexen, echografie of een warmwaterbad kunnen worden gebruikt om het oplossen te bevorderen.

Werkingsmechanisme

Kenmerken	The best characterized γ-secretase inhibitor that has reached the clinic.
Targets/IC₅₀/Ki	Aβ42 (H4 human glioma cells) 10.9 nM Aβ38 (H4 human glioma cells) 12.0 nM Aβ40 (H4 human glioma cells) 12.1 nM Notch (H4 human glioma cells) 14.1 nM
In vitro	Semagacestat (LY450139) vermindert de secretie van Aβ42, Aβ40 en Aβ38 uit H4 humane glioomcellen die stabiel humaan wild-type APP overexpressen in het kweekmedium, met IC50 van respectievelijk 10,9 nM, 12,1 nM en 12,0 nM, zonder de cellevensvatbaarheid te beïnvloeden. Het verhoogt ook β-CTF in celysaten met EC_max van 16,0 nM, en de toename kan onverwacht worden afgezwakt bij hoge concentraties. Deze verbinding remt Notch signalering met IC50 van 14,1 nM, en vertoont minimale Notch-sparende selectiviteit met Notch IC50/Aβ42 IC50 slechts 1,3. Het veroorzaakt een concentratieafhankelijke afname van Aβ40 afgescheiden in het medium met IC50 van 111 nM uit muizen CTX die endogeen muizen APP expresseren, maar de vorming van muizen Aβ42 in CTX is ruwweg 12-voudig minder dan Aβ40 in overeenstemming met gegevens voor neuronen van wild-type muizen.
Kinase Assay	Cellulaire APP verwerkingsassay en Notch signaleringsassay
Kinase Assay	H4 humane glioomcellen die stabiel humaan wild-type APP695 overexpresseren, worden 24 uur lang behandeld met Semagacestat (LY450139) in verschillende concentraties. De niveaus van Aβ42, Aβ40 en Aβ38 in de media worden gemeten met afzonderlijke ELISA-kits. De expressievector van de constitutief actieve vorm van Notch (NotchΔE), die basen 1-60 en 5193-6657 van de humane Notch1 coderende regio (NM_017617) codeert, wordt geconstrueerd in een pcDNA3.1 vector met een sequentiemodificatie van muis naar mens. De Notch signaalactiviteit wordt geëvalueerd met behulp van de Cignal RBP-Jk Reporter Assay kit. RBP-Jk-eiwit [CSL/CBF1/Su(H)/Lag1] is een transcriptiefactor die geactiveerd wordt met het Notch intracellulaire domein geproduceerd door γ-secretase. H4-cellen worden transient getransfecteerd met de humane NotchΔE expressievector en de RBP-Jk-responsieve luciferaseconstructie met behulp van Lipofectamine 2000, en vervolgens 16 uur lang blootgesteld aan verschillende concentraties van deze verbinding. Notch signalering wordt gemeten op basis van luciferaseactiviteit in het celysaat met behulp van het Dual-Glo Luciferase Assay System.
In vivo	Orale toediening van Semagacestat (LY450139) (1 mg/kg) aan 5,5 maanden oude APP-transgene Tg2576 muizen verbetert significant geheugentekorten op het ruimtelijk werkgeheugen met behulp van de Y-maze taak, wat verdwijnt na 8 dagen subchronische dosering. Het verlaagt hippocampale niveaus van zowel Aβ42 als Aβ40 bij 10 mg/kg (22-23% reductie) en 30 mg/kg (36-41% reductie) en verhoogt β-CTF bij 0,3-10 mg/kg op een dosisafhankelijke manier zonder remming van de verwerking van andere γ-secretase substraten, zoals Notch, N-cadherin of EphA4, in de hersenen, maar schaadt de normale cognitie bij wild-type muizen en 3 maanden oude Tg2576 muizen die er niet in slagen cognitieve tekorten in de Y-maze test te herstellen.
Referenties	[1] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22323718/ [2] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19519664/

Informatie klinische proef

(gegevens van https://clinicaltrials.gov, bijgewerkt op 2024-05-22)

NCT-nummer	Rekrutering	Aandoeningen	Sponsor/Medewerkers	Startdatum	Fasen
NCT01035138	Completed	Alzheimer''s Disease	Eli Lilly and Company	December 2009	Phase 3
NCT00762411	Completed	Alzheimer''s Disease	Eli Lilly and Company	September 2008	Phase 3
NCT00594568	Completed	Alzheimer''s Disease	Eli Lilly and Company	March 2008	Phase 3
NCT00765115	Completed	Alzheimer Disease	Eli Lilly and Company	July 2006	Phase 1

Technische ondersteuning

Gebruiksaanwijzing

Tel: +1-832-582-8158 Ext:3

Als u nog andere vragen heeft, kunt u een bericht achterlaten.

C1=C0/X	C1:	LOG(C1):
C2=C1/X	C2:	LOG(C2):
C3=C2/X	C3:	LOG(C3):
C4=C3/X	C4:	LOG(C4):
C5=C4/X	C5:	LOG(C5):
C6=C5/X	C6:	LOG(C6):
C7=C6/X	C7:	LOG(C7):
C8=C7/X	C8:	LOG(C8):