Argatroban Monohydrate Thrombin Inhibitor

Argatroban ist hochselektiv für Thrombin und hat wenig oder keine Wirkung auf verwandte Serinproteasen (Trypsin, Faktor Xa, Plasmin und Kallikrein). Argatroban ist wirksam gegen freies, fibrin-gebundenes und gerinnsel-gebundenes Thrombin mit vergleichbaren halbmaximalen Hemmkonzentrationen (IC50), und Argatroban ist auch wirksam bei der Hemmung der Plättchenaggregation und der Thromboxan-Generierung in Gegenwart von freiem und gerinnsel-gebundenem Thrombin[1]. Argatroban bindet Thrombin und hemmt dessen Aktivität, ohne dass Coenzyme erforderlich sind, im Gegensatz zu Antithrombin III oder Heparin-Kofaktor II. Argatroban verringert die Knochenmetastasierung von B16-Mausmelanomzellen durch Inaktivierung der Thrombinaktivität. Darüber hinaus hat Argatroban das Potenzial, die PAR-2-Aktivierung durch Interferenz mit dem thrombogenen Zyklus zu hemmen. Es hat keine toxische Wirkung auf Tumorzellen[2].

Innerhalb eines klinisch relevanten Dosisbereichs (von 1 –3 μg/kg/min zur Vorbeugung oder Behandlung thrombotischer Ereignisse bei HIT bis zu 25 μg/kg/min bei PCI bei HIT-Patienten) zeigt Argatroban ein lineares pharmakokinetisches Verhalten, und Steady-State-Spiegel werden innerhalb von 1 Stunde nach Beginn einer Infusion erreicht. Die Eliminationshalbwertszeit von Argatroban bei gesunden Probanden beträgt etwa 45 Minuten, mit einem entsprechenden Rückgang seiner gerinnungshemmenden Wirkungen, die innerhalb von 2 –4 Stunden nach Beendigung einer Infusion ihr Vorbehandlungsniveau erreichen. Argatroban weist keine größeren Arzneimittelwechselwirkungen mit CYP3A4/5-Inhibitoren wie Erythromycin oder mit Acetaminophen, Warfarin und Digoxin auf. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung waren jedoch die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC), die maximale Konzentration und die Halbwertszeit von Argatroban etwa 2- bis 3-fach erhöht, und die Clearance betrug ein Viertel der von gesunden Freiwilligen. Der Anstieg der Plasmakonzentrationen bei diesen Patienten stimmte mit erhöhten pharmakodynamischen Wirkungen überein[1].