Ramucirumab (anti-VEGFR2)

Ramucirumab ist ein monoklonaler Antikörper der IgG1-Klasse, der an VEGF-R2 bindet und dessen Aktivierung verhindert. Der IC50-Wert für die Blockierung der KDR-Bindung an VEGF beträgt 0,8 nM für Ramucirumab, MW: 143,6 KD.

Ramucirumab ist ein direkter Inhibitor von VEGF-R2, wo es mit hoher Spezifität und Affinität im Pikomolarbereich an die extrazelluläre VEGF-Bindungsdomäne bindet. Es verhindert somit die Bindung des VEGF-Liganden an den VEGF-R2-Rezeptor. Ramucirumab hat potenzielle Vorteile gegenüber Bevacizumab, da es selektiv für VEGF-R2 ist, während Bevacizumab durch die Adressierung von VEGF-A VEGF-R1, -R2 und die nicht-katalytischen Korezeptoren Neuropilin-1 und -2[1] beeinflusst. Ramucirumab verhindert die Bindung von VEGFR-Liganden: VEGF-A, VEGF-C und VEGF-D an seine Rezeptoren. Somit hemmt Ramucirumab die Angiogenesis-Signalwege, die an der Entwicklung und Progression von Magenkrebs beteiligt sind[2]. Ramucirumab zeigt eine Hemmung der VEGF-stimulierten VEGFR-2-Aktivierung, der Proliferation menschlicher Endothelzellen, der VEGF-Migration menschlicher Leukämiezellen und der VEGF-induzierten Phosphorylierung von VEGFR-2 in menschlichen Nabelschnurvenen- und Schweineaorten-Endothelzellen, die VEGFR-2 überexprimieren[3]. Präklinische In-vitro-Daten zeigten, dass Ramucirumab eine hohe Affinität für VEGFR-2 aufweist, mit einer halbmaximalen effektiven Konzentration (EC50) von 0,15 nM, 8- bis 9-mal höher als sein natürlicher Ligand VEGFA. Ramucirumab bindet VEGFR-2 in Domäne 3 nahe dem N-Terminus, sowohl als lösliches Protein als auch als Zelloberflächenrezeptor, mit einem IC50 von 1-2 nM[4].

In präklinischen Studien waren Ramucirumab-Konzentrationen von >20 μg/mL mit einer Antikrebsaktivität verbunden[1]. Und Ramucirumab hemmte die VEGF-Bindung an VEGFR-2 potent mit einer Bindungsaffinitätskonstante von Ramucirumab an VEGFR-2 von 5 × 10^-11 M. Die pharmakokinetische Bewertung hat eine nichtlineare Pharmakokinetik gezeigt, wobei inkrementelle Dosen dieses Wirkstoffs mit einer Abnahme der Clearance verbunden sind. Ramucirumab hat eine Halbwertszeit von 200-300 h[3]. Präklinische Studien sollten auch an Mäusen durchgeführt werden, aber interspezifische Rezeptorunterschiede machten Ramucirumab in präklinischen Mausmodellen inaktiv[4].