NCB-0846 MAP4K Inhibitor

NCB-0846 blockiert die Wnt-Signalgebung und zeigt ausgeprägte Antitumor- und Anti-CSC-Aktivitäten. Diese Verbindung bindet an TNIK in einer inaktiven Konformation, und dieser Bindungsmodus scheint für die Wnt-Hemmung essentiell zu sein. Sie zeigt eine hemmende Aktivität gegen TNIK mit einem halbmaximalen Hemmkonzentrationswert (IC50) von 21 nM. Sie hemmt auch FLT3, JAK3, PDGFRα, TRKA, CDK2/CycA2 und HGK (>80 % bei 0,1 μM). Diese Chemikalie induziert eine schnellere Migration von TCF4, das von TNIK phosphoryliert wird, in einem Konzentrationsbereich von 0,1-0,3 μM und hemmt die Phosphorylierung von TCF4 bei einer Konzentration von 3 μM vollständig. Darüber hinaus blockiert sie die Auto-Phosphorylierung von TNIK. Sie hemmt die TCF/LEF-Transkriptionsaktivität von Wnt3a-behandelten HEK293- und HCT116- (mit CTNNB1-Mutation) und DLD-1- (mit APC-Mutation) Darmkrebszellen. Diese Verbindung reduziert die Expression der Wnt-Zielgene AXIN2 und MYC sowie die von TNIK, aber die Expression von CCND1 ist nicht betroffen. Sie reduziert auch die Expression von TNIK, AXIN2 und cMYC auf Proteinebene. LRP6 und LRP5 werden durch diese Chemikalie ebenfalls herunterreguliert. Sie kann das Wachstum von Krebszellen in vitro hemmen. Diese Verbindung induziert eine Zunahme der Sub-G1-Zellpopulation. Sie kann die Expression mutmaßlicher kolorektaler CSC-Marker herunterregulieren: CD44, CD133 und Aldehyddehydrogenase-1 (ALDH1), und den Anteil der Zellen reduzieren, die eine hohe Expression von CSC-Oberflächenmarkern zeigen (CD44, CD133, CD166, CD29 und EpCAM). Sie reduziert auch die Expression mesenchymaler Marker (Slug, Snail, Twist, Smad2 und Vimentin). Embryonale Stammzellmarker (Oct4, Nanog und Sox2) sind jedoch nicht betroffen[1].

NCB-0846 unterdrückt die Wnt-getriebene intestinale Tumorgenese bei Apcmin/+ Mäusen und die Sphären- und Tumorbildungsaktivitäten von Darmkrebszellen. Das Körpergewicht der Mäuse (immundefiziente Tumor-Xenografts) fällt zu Beginn der Verabreichung dieser Verbindung ab, erholt sich aber allmählich. Die Expression von Wnt-Zielgenen (AXIN2, MYC und CCND1) in Xenografts wird nach der Verabreichung dieser Verbindung reduziert. Diese Verbindung reduziert dosisabhängig die Multiplizität und Dimensionen der Tumore, die sich im Dünndarm entwickelten. Sie unterdrückt signifikant das Wachstum der PDXs (Patient-derived xenografts), die von den beiden Patienten in zwei klinisch relevanteren Mausmodellen etabliert wurden[1].