DC661 Autophagy Inhibitor

Die Behandlung von Melanomzellen mit DC661 führt zu einer stärkeren Akkumulation des autophagischen Vesikelmarkers LC3B-II bei niedrigeren Konzentrationen im Vergleich zu Lys05 oder HCQ, was eine ausgeprägtere Akkumulation autophagischer Vesikel bei Konzentrationen zwischen 0,1 und 10 μmol/L widerspiegelt. Alle Zellen sterben bei Konzentrationen über 10 μmol/L für diese Verbindung im Gegensatz zu Lys05 und HCQ. Im Vergleich zu HCQ oder Lys05 induziert diese Verbindung eine signifikant potentere Hemmung des autophagischen Flusses in Melanomzellen, die den mCherry-eGFP-LC3B-Reporter exprimieren, und signifikant höhere Mengen an freiem GFP in Melanomzellen, die GFP-LC3B exprimieren. Die Behandlung mit dieser Verbindung führte zu einer signifikant stärkeren lysosomalen Deazidifizierung im Vergleich zu HCQ oder Lys05. Der IC50 dieser Chemikalie in 72-Stunden-MTT-Assays ist 100-fach niedriger als der von HCQ über mehrere Krebszelllinien hinweg, einschließlich Darm- und Pankreaskrebszelllinien. Diese Verbindung unterdrückt das langfristige klonogene Wachstum von Melanomzellen effektiver und induziert signifikant mehr apoptosis als Lys05, HCQ oder die kombinierte BRAF- und MEK-Hemmung in BRAF-mutierten Melanomzellen[1].

Die Behandlung mit der reduzierten Dosis (3 mg/kg, i.p.) von DC661 in einem HT29-Xenotransplantat führt zu einer signifikanten Reduktion des Tumorvolumens und einer nahezu vollständigen Unterdrückung der täglichen Tumorwachstumsrate im Vergleich zu Kontrollmäusen, ohne das Mausgewicht signifikant zu beeinflussen[1].