MK-2048 Integrase Inhibitor

MK-2048 hemmt die Integrase-Aktivitäten von Subtyp B und Subtyp C mit IC50-Werten von 75 nM bzw. 80 nM. Die Desintegration wird durch hohe Konzentrationen dieser Verbindung in vergleichbarem Maße bei Enzymen des Subtyps B und C verhindert. Eine Mutation an der Stelle R263K erhöht die Integrase-Empfindlichkeit gegenüber diesem Inhibitor geringfügig. G118R führt zu einer Abnahme der Integrase-Aktivität und verleiht Resistenz gegen diese Chemikalie. [2] Diese Verbindung hemmt S217H-Intasom mit einem IC50-Wert von 900 nM. Im Gegensatz dazu bleibt es gegen das N224H-Intasom mit einem IC50-Wert von 25 nM voll aktiv. Es zeigt im Vergleich zu Raltegravir, einem anderen Integrase-Inhibitor, wesentlich geringere Dissoziationsraten. [3] Die anschließende Selektion von E138K stellt die Replikationskapazität teilweise auf etwa 13 % des WT-Niveaus wieder her und erhöht die Resistenz gegen dieses Mittel auf etwa das 8-fache. Es ist aktiv gegen Viren, die gegen RAL und EVG resistent sind. Die Exposition gegenüber dieser Verbindung führt nach 19 Wochen zur Selektion von G118R als mögliche neue Resistenzmutation. Anhaltender Druck damit führt anschließend nach 29 Wochen zu einer zusätzlichen Substitution an Position E138K innerhalb des IN-Gens. Obwohl die G118R-Mutation allein nur eine geringe Resistenz gegen diesen Inhibitor, aber nicht gegen RAL oder EVG verleiht, führt ihre Anwesenheit zu einer drastischen Reduktion der viralen Replikationskapazität im Vergleich zu Wildtyp NL4-3. E138K stellt sowohl die virale Replikationskapazität teilweise wieder her als auch trägt zu erhöhten Resistenzniveaus gegenüber dieser Chemikalie bei. [4]