Name: PIM447 (LGH447) Hydrochloride
Brand: Selleck Chemicals
SKU: S7985
Rating: 5 (20 reviews)

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Charge: Reinheit: 99.06%

99.06

Verwandte Ziele	EGFR JAK STAT
Weitere Pim Inhibitoren	SGI-1776 free base AZD1208 SMI-4a CX-6258 HCl Uzansertib (INCB053914) TP-3654 Hispidulin SMI-16a TCS PIM-1 1 Quercetagetin

Zellkultur, Behandlung & Arbeitskonzentration

Zelllinien	Assay-Typ	Konzentration	Inkubationszeit	Aktivitätsbeschreibung	PMID
MOLM16	Antiproliferative assay		3 days	Antiproliferative activity against human MOLM16 cells after 3 days by CellTiter-Glo assay, GI50=0.01μM	26505898
KG1	Antiproliferative assay		3 days	Antiproliferative activity against human KG1 cells after 3 days by CellTiter-Glo assay, GI50=0.01μM	26505898
EOL-1	Antiproliferative assay		3 days	Antiproliferative activity against human EOL-1 cells after 3 days by CellTiter-Glo assay, GI50=0.01μM	26505898
M07e	Antiproliferative assay		3 days	Antiproliferative activity against human M07e cells after 3 days by CellTiter-Glo assay, GI50=0.05μM	26505898
UKE1	Antiproliferative assay		3 days	Antiproliferative activity against human UKE1 cells after 3 days by CellTiter-Glo assay, GI50=0.09μM	26505898
MV411	Antiproliferative assay		3 days	Antiproliferative activity against human MV411 cells after 3 days by CellTiter-Glo assay, GI50=0.13μM	26505898
KMS11	Antiproliferative assay		72 hrs	Antiproliferative activity against luciferase expressing human KMS11 cells after 72 hrs by Cell-TiterGlo assay, EC50=0.17μM	26505898
KMS11	Function assay		1 hr	Inhibition of PIM kinase in luciferase expressing human KMS11 cells assessed as inhibition of phosphorylation of S6RP after 1 hr by electrochemiluminescence assay, EC50=0.18μM	26505898
CMK	Antiproliferative assay		3 days	Antiproliferative activity against human CMK cells after 3 days by CellTiter-Glo assay, GI50=0.28μM	26505898
KG1	Function assay	100 mg/kg	24 hrs	Unbound plasma concentration in mouse xenografted with human KG1 cells at 100 mg/kg, po after 24 hrs by LC/MS/MS analysis, Cp(f)=0.3μM	26505898
SET2	Antiproliferative assay		3 days	Antiproliferative activity against human SET2 cells after 3 days by CellTiter-Glo assay, GI50=0.48μM	26505898
CMK-11-5	Antiproliferative assay		3 days	Antiproliferative activity against human CMK-11-5 cells after 3 days by CellTiter-Glo assay, GI50=1.03μM	26505898
MOLM13	Antiproliferative assay		3 days	Antiproliferative activity against human MOLM13 cells after 3 days by CellTiter-Glo assay, GI50=1.39μM	26505898
HEL 92.1.7	Antiproliferative assay		3 days	Antiproliferative activity against human HEL 92.1.7 cells after 3 days by CellTiter-Glo assay, GI50=1.66μM	26505898
TF1	Antiproliferative assay		3 days	Antiproliferative activity against human TF1 cells after 3 days by CellTiter-Glo assay, GI50=1.96μM	26505898
MUTZ8	Antiproliferative assay		3 days	Antiproliferative activity against human MUTZ8 cells after 3 days by CellTiter-Glo assay, GI50=1.99μM	26505898
OCI-M1	Antiproliferative assay		3 days	Antiproliferative activity against human OCI-M1 cells after 3 days by CellTiter-Glo assay, GI50=2.57μM	26505898
SKM1	Antiproliferative assay		3 days	Antiproliferative activity against human SKM1 cells after 3 days by CellTiter-Glo assay, GI50=2.69μM	26505898
OCI-AML3	Antiproliferative assay		3 days	Antiproliferative activity against human OCI-AML3 cells after 3 days by CellTiter-Glo assay, GI50=2.92μM	26505898
P31/FUJ	Antiproliferative assay		3 days	Antiproliferative activity against human P31/FUJ cells after 3 days by CellTiter-Glo assay, GI50=5.06μM	26505898
MONO-MAC-1	Antiproliferative assay		3 days	Antiproliferative activity against human MONO-MAC-1 cells after 3 days by CellTiter-Glo assay, GI50=5.19μM	26505898
THP1	Antiproliferative assay		3 days	Antiproliferative activity against human THP1 cells after 3 days by CellTiter-Glo assay, GI50=5.31μM	26505898
OCI-AML2	Antiproliferative assay		3 days	Antiproliferative activity against human OCI-AML2 cells after 3 days by CellTiter-Glo assay, GI50=5.53μM	26505898
NB4	Antiproliferative assay		3 days	Antiproliferative activity against human NB4 cells after 3 days by CellTiter-Glo assay, GI50=7μM	26505898
PL21	Antiproliferative assay		3 days	Antiproliferative activity against human PL21 cells after 3 days by CellTiter-Glo assay, GI50=8.56μM	26505898
SIG-M5	Antiproliferative assay		3 days	Antiproliferative activity against human SIG-M5 cells after 3 days by CellTiter-Glo assay, GI50=8.66μM	26505898
NOMO1	Antiproliferative assay		3 days	Antiproliferative activity against human NOMO1 cells after 3 days by CellTiter-Glo assay, GI50=10μM	26505898
F-36P	Antiproliferative assay		3 days	Antiproliferative activity against human F-36P cells after 3 days by CellTiter-Glo assay, GI50=10μM	26505898
OCI-AML5	Antiproliferative assay		3 days	Antiproliferative activity against human OCI-AML5 cells after 3 days by CellTiter-Glo assay, GI50=10μM	26505898
KG1	Antitumor assay	30 mg/kg	11 days	Antitumor activity against human KG1 cells xenografted in mouse assessed as tumor stasis at 30 mg/kg, po qd measured after 11 days post tumor implantation	26505898
KG1	Antitumor assay	30 to 100 mg/kg	11 days	Antitumor activity against human KG1 cells xenografted in mouse assessed as tumor regression at 30 to 100 mg/kg, po qd measured after 11 days post tumor implantation in presence of 100 mg/kg Ara-C	26505898
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Chemische Informationen, Lagerung & Stabilität

Molekulargewicht	476.92	Formel	C₂₄H₂₃F₃N₄O.HCl	Lagerung (Ab dem Eingangsdatum)	3 Jahre-20°CPulver
CAS-Nr.	1210416-52-6	--		Lagerung von Stammlösungen	1 Jahr-80°Cin Lösungsmittel 1 Monat-20°Cin Lösungsmittel
Synonyme	N/A			Smiles	CC1CC(CC(C1)N)C2=C(C=NC=C2)NC(=O)C3=NC(=C(C=C3)F)C4=C(C=CC=C4F)F

Löslichkeit

In vitro
Charge:

DMSO : 95 mg/mL (199.19 mM)
(Feuchtigkeitskontaminiertes DMSO kann die Löslichkeit verringern. Verwenden Sie frisches, wasserfreies DMSO.)

Ethanol : 95 mg/mL

Water : Insoluble

DMSO : 88 mg/mL (184.51 mM)
(Feuchtigkeitskontaminiertes DMSO kann die Löslichkeit verringern. Verwenden Sie frisches, wasserfreies DMSO.)

Ethanol : 88 mg/mL

Water : Insoluble

Molaritätsrechner

Masse	Konzentration	Volumen	Molekulargewicht
=	×	×

Verdünnungsrechner Molekulargewichtsrechner

In vivo Charge:
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.

In-vivo-Formulierungsrechner (Klare Lösung)

Schritt 1: Geben Sie die untenstehenden Informationen ein (Empfohlen: Ein zusätzliches Tier zur Berücksichtigung von Verlusten während des Experiments)

Dosierung: mg/kg Durchschnittsgewicht der Tiere: g Dosiervolumen pro Tier:μL Anzahl der Tiere:

Schritt 2: Geben Sie die In-vivo-Formulierung ein (Dies ist nur der Rechner, keine Formulierung. Bitte kontaktieren Sie uns zuerst, wenn es im Abschnitt "Löslichkeit" keine In-vivo-Formulierung gibt.)

% DMSO + % + % Tween 80 + % ddH₂O

%DMSO+ %

Berechnungsergebnisse:

Arbeitskonzentration: mg/ml;

Methode zur Herstellung der DMSO-Stammlösung: mg Wirkstoff vorgelöst in μL DMSO ( Konzentration der Stammlösung mg/mL, Bitte kontaktieren Sie uns zuerst, wenn die Konzentration die DMSO-Löslichkeit der Wirkstoffcharge überschreitet. )

Methode zur Herstellung der In-vivo-Formulierung: Nehmen Sie μL DMSO Stammlösung, dann hinzufügenμL PEG300, mischen und klären, dann hinzufügenμL Tween 80, mischen und klären, dann hinzufügen μL ddH₂O, mischen und klären.

Methode zur Herstellung der In-vivo-Formulierung: Nehmen Sie μL DMSO Stammlösung, dann hinzufügen μL Maisöl, mischen und klären.

Hinweis: 1. Bitte stellen Sie sicher, dass die Flüssigkeit klar ist, bevor Sie das nächste Lösungsmittel hinzufügen.
2. Achten Sie darauf, das/die Lösungsmittel der Reihe nach hinzuzufügen. Sie müssen sicherstellen, dass die bei der vorherigen Zugabe erhaltene Lösung eine klare Lösung ist, bevor Sie mit der Zugabe des nächsten Lösungsmittels fortfahren. Physikalische Methoden wie Vortex, Ultraschall oder ein heißes Wasserbad können zur Unterstützung des Lösens verwendet werden.

Wirkmechanismus

Targets/IC₅₀/Ki	Pim1 (Cell-free assay) 6 pM(Ki) Pim3 (Cell-free assay) 9 pM(Ki) Pim2 (Cell-free assay) 18 pM(Ki)
In vitro	Die Kinase-Selektivität von PIM447 wird zunächst in biochemischen Assays für ein Panel von 68 verschiedenen Proteinkinasen, darunter PIM2 sowie 9 Lipidkinasen, bestimmt. In diesem Panel wird nur PIM2 signifikant durch PIM447 mit einer IC50 von <0,003 μM gehemmt, dem niedrigsten Empfindlichkeitsbereich für den Assay. PIM447 hemmt auch GSK3β, PKN1 und PKCτ, aber mit einer signifikant geringeren Potenz mit IC50 zwischen 1 und 5 μM (>105-facher Unterschied relativ zum Ki auf PIMs). Die biochemische IC50 für alle anderen in diesem Panel getesteten Kinasen beträgt >9 μM. In anschließenden zellulären Assays zur GSK3β-Hemmung wird PIM447 bis zu 20 μM getestet und ist nicht aktiv. PIM447 ist zytotoxisch für Myelomzellen aufgrund einer Zellzyklusstörung und Induktion der Apoptose, vermittelt durch eine Abnahme der Phospho-Bad (Ser112)- und c-Myc-Spiegel und die Hemmung des mTORC1-Signalwegs. PIM447 hemmt auch in vitro die Osteoklastenbildung und -resorption, reguliert wichtige Moleküle, die an diesen Prozessen beteiligt sind, herunter und stört teilweise den F-Aktin-Ring, während es die Osteoblastenaktivität und Mineralisierung erhöht.
In vivo	Eine geringe bis mäßige in vivo CL wird für PIM447 über Spezies hinweg beobachtet, da CL-Werte von 20, 28 und 8 mL/min/kg bei Maus, Ratte bzw. Hund beobachtet werden. Das Verteilungsvolumen ist über Spezies hinweg konsistent groß, mit Vss-Werten von 5,3, 6,4 und 3,6 L/kg bei Maus, Ratte bzw. Hund. Zusätzlich zeigt PIM447 eine hohe orale Bioverfügbarkeit über Spezies hinweg, da 84 %, 70 % und 71 % bei Maus, Ratte bzw. Hund beobachtet werden. Die Stabilität von PIM447 in menschlichem Plasma ist hoch, >90 % nach einer 3-stündigen Inkubation, und die humane Plasmaproteinbindung von PIM447 beträgt 95 %. Mit der Kombination aus potenter in vitro-Aktivität und geringer bis mäßiger CL zeigt PIM447 eine in vivo-Target-Modulation (pS6RP), eine Antitumoraktivität als Einzelwirkstoff in einem KG-1 AML Maus-Xenograft-Modell und Arzneimittel-ähnliche Eigenschaften, die für die Entwicklung geeignet sind. PIM447 reduziert signifikant die Tumorlast und verhindert den tumorbedingten Knochenverlust in einem disseminierten murinen Modell des menschlichen Myeloms.
Literatur	[1] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26505898/ [2] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27440267/

Klinische Studieninformationen

(Daten von https://clinicaltrials.gov, aktualisiert am 2024-05-22)

NCT-Nummer	Rekrutierung	Erkrankungen	Sponsor/Kooperationspartner	Startdatum	Phasen
NCT02160951	Completed	Multiple Myeloma	Novartis Pharmaceuticals\|Novartis	September 2014	Phase 1
NCT02078609	Completed	AML and High Risk MDS	Novartis Pharmaceuticals\|Novartis	March 20 2014	Phase 1
NCT01456689	Completed	Multiple Myeloma	Novartis Pharmaceuticals\|Novartis	April 25 2012	Phase 1

Technischer Support

Handhabungshinweise

Tel: +1-832-582-8158 Ext:3

Wenn Sie weitere Fragen haben, hinterlassen Sie bitte eine Nachricht.

C1=C0/X	C1:	LOG(C1):
C2=C1/X	C2:	LOG(C2):
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C4=C3/X	C4:	LOG(C4):
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C7=C6/X	C7:	LOG(C7):
C8=C7/X	C8:	LOG(C8):

PIM447 (LGH447) Hydrochloride Pim Inhibitor

Chemische Struktur

Molekulargewicht: 476.92