Lixisenatide Glucagon Receptor Agonist

Lixisenatide schützt Ins-1-Zellen (eine von Ratten stammende β-Zelllinie) sowohl vor Lipid- als auch vor Zytokin-induzierter Apoptose. Noch wichtiger ist, dass diese Verbindung auch die Lipotoxizität-induzierte Insulinverarmung in menschlichen Inseln verhindert und die Insulinproduktion, -speicherung und die Funktion der Pankreas-β-Zellen in vitro erhält. Bindungsstudien in CHO-K1-Zellen, die den menschlichen GLP-1-Rezeptor überexprimieren, zeigen, dass es ein sehr potenter und selektiver GLP-1-Rezeptor-Agonist ist – die Bindungsaffinität dieser Chemikalie (Ki = 1,33 ± 0,22 nM) ist ca. 4-mal größer als die des menschlichen GLP-1 (Ki = 5,09 ± 1,19 nM). In mehr als 80 verschiedenen Bindungstests zeigt es keine relevante Interaktion mit anderen potenziellen Medikamentenzielen, was seine hohe Selektivität für den GLP-1-Rezeptor bestätigt[3].

Die Halbwertszeit von Lixisenatide beträgt 2-4 Stunden, und es wird als kurzwirksamer GLP-1-Rezeptor-Agonist eingestuft, im Vergleich zu den langwirksamen GLP-1-basierten Peptiden Liraglutid und Albiglutid. Diese Verbindung kann die Glukose-stimulierte Insulinsekretion signifikant verbessern. Bei gesunden normoglykämischen Hunden führen einzelne subkutane Injektionen dieses Wirkstoffs zu dosisabhängigen Reduktionen des Plasmaglukosespiegels nach einer oralen Glukosebelastung und reduzieren postprandiale Glukoseexkursionen signifikant um 67% im Vergleich zu Placebo, ohne die Insulinkonzentrationen zu erhöhen. Der Effekt dieses Peptids auf postprandiale Blutglukoseexkursionen bei Hunden ist zumindest teilweise auf die Hemmung der Magenentleerung und die verzögerte intestinale Glukoseabsorption zurückzuführen. Dosisabhängige Reduktionen des Plasmaglukosespiegels nach einer oralen Glukosebelastung wurden auch bei db/db-Mäusen und ZDF-Ratten nachgewiesen. Wichtig ist, dass diese Aktivität glukoseabhängig ist und bei physiologischen Glukosekonzentrationen keine Wirkung zeigt. Bei db/db-Mäusen verhindert die chronische Verabreichung dieser Verbindung die fortschreitende Verschlechterung der Glukosetoleranz, die bei Kontrolltieren beobachtet wird, und ist mit signifikanten dosisabhängigen Reduktionen des glykosylierten Hämoglobins (HbA1c) verbunden. Bei ZDF-Ratten verringert eine kontinuierliche subkutane Infusion dieses Wirkstoffs von 50 μg/kg/Tag über 12 Wochen den basalen Blutglukosespiegel signifikant und verbessert die orale Glukosetoleranz im Vergleich zu Kontrolltieren. Es hat keine hypoglykämische Wirkung und verändert den HbA1c-Wert bei normoglykämischen Ratten nicht. Diese Chemikalie kann die Betazellmasse und -funktion durch Stimulation der Inselzellproliferation und Neogenese sowie Hemmung der Inselzellapoptose aufrechterhalten[1]. Sie erhält die Pankreasreagibilität bei diabetischen Tieren[3].