Zofenopril calcium RAAS Hemmer

Im Meerschweinchenileum hemmte Zofenopril die kontraktile Reaktion auf Angiotensin I und verstärkte die kontraktile Reaktion auf Bradykinin. Die EC50 von Zofenoprilat lag im nanomolaren Bereich (1-8 nM). In Homogenaten von Aorta, Gehirn, Herz, Lunge, Niere und Serum von spontan hypertensiven Ratten (SHR) hemmte Zofenoprilat die ACE mit einer sehr ähnlichen Potenz (IC50: 0,8-2,8 nM). Zofenoprilat (0,01-1 mM) schützte die Endothelfunktion. Es hob die proapoptotischen Effekte von Doxorubicin auf, förderte die Mitose von bovinen koronaren venösen Endothelzellen (CVEC), verbesserte konzentrationsabhängig das Zellüberleben und verbesserte die VEGF-induzierte Proliferation von CVECs (5 Tage in 0,1 % Serum gehalten, um eine Stressbedingung zu imitieren). Zofenoprilat (1-100 μM) förderte auch die Angiogenese in Schweinekoronararterien. Zofenoprilat scheint die Proliferation von koronaren Endothelzellen zu begünstigen, was durch die Umkehrung der Apoptose zu Angiogenese führt[1].

Bei wachen Ratten, Hunden und Affen führt die orale Verabreichung von Zofenopril (0,03-0,6 mg/kg) zu einer dosisabhängigen Hemmung der Pressorreaktion auf Angiotensin I. Es antagonisiert die Wirkungen von Angiotensin II oder anderen Spasmogenen nicht. Bei 2K-1C-Ratten erzeugt Zofenopril einen dosisabhängigen antihypertensiven Effekt von langer Dauer (>17 h). Bei 6,6 mg/kg senkte Zofenopril den Blutdruck um bis zu 70 mmHg (220 auf 150 mmHg). Bei SHRs hat Zofenopril dosisabhängige Effekte, die den Blutdruck um 21-33 mmHg senken. Bei der höchsten verwendeten Dosis senkt Zofenopril den Blutdruck für mindestens 17 h. Die Effekte der wiederholten Verabreichung von 22 mg/kg Zofenopril b.i.d. wurden bei SHRs evaluiert. Der systolische Blutdruck (SBP) sank am 14. Tag der Studie um 47 mmHg (188 auf 141 mmHg). Die Dauer des Effekts war länger als 12 h, da identische SBP-Werte sowohl 1 als auch 12 h nach der Arzneimittelverabreichung aufgezeichnet wurden. Basierend auf der Urinausscheidung nach oraler und i.v. Verabreichung wurde die orale Absorption von Zofenopril bei Ratten und Hunden auf über 80 % und bei Affen auf 70 % geschätzt. Die Bioverfügbarkeit von Zofenoprilat nach einer oralen Dosis von Zofenopril betrug 100 % bei Ratten, >70 % bei Hunden und 50 % bei Affen. Basierend auf einem Vergleich der AUC-Werte nach oraler und i.v. Verabreichung betrug die orale Absorption von [14C]Zofenopril bei Hunden 100 % und die Bioverfügbarkeit von Zofenoprilat 93 %. Nach einer oralen Verabreichung von Zofenopril lagen die T_max-Werte für Zofenoprilat zwischen 0,3-0,9 h und die T_1/2-Werte zwischen 5–7 h für jede der drei Tierarten. Bei Hunden, die Zofenopril intraarteriell, intravenös, intraportal oder oral erhielten, wurden 95 % der oral verabreichten Dosis von Zofenopril während des ersten Passes hydrolysiert[1].