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VX-809 (Lumacaftor) CFTR Modulator

Kat.-Nr.S1565

Lumacaftor (VX-809, VRT 826809) korrigiert CFTR-Mutationen, die bei Mukoviszidose häufig vorkommen, indem es die Reifung des mutierten CFTR (F508del-CFTR) erhöht, EC50 von 0,1 μM in Fisher-Ratten-Schilddrüsenzellen. Phase 3.
VX-809 (Lumacaftor) CFTR Modulator Chemical Structure

Chemische Struktur

Molekulargewicht: 452.41

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Qualitätskontrolle

Charge: Reinheit: 99.87%
99.87

Zellkultur, Behandlung & Arbeitskonzentration

Zelllinien Assay-Typ Konzentration Inkubationszeit Formulierung Aktivitätsbeschreibung PMID
CFBE41o Corrector assay 24 hrs Corrector activity at CFTR F508-del mutant (unknown origin) expressed in human CFBE41o cells harboring HS-YFP preincubated for 24 hrs followed by forskolin/genistein stimulation for 30 mins by fluorescence assay, EC50 = 2.5704 μM. 29272749
FRT Corrector assay 25 mins Corrector activity at human CFTR F508 deletion mutant expressed in FRT cells incubated for 25 mins with forskolin by YFP-based fluorescence analysis relative to control, EC50 = 2.6 μM. 26561003
TC32 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for TC32 cells 29435139
U-2 OS qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for U-2 OS cells 29435139
A673 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for A673 cells 29435139
DAOY qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for DAOY cells 29435139
Saos-2 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for Saos-2 cells 29435139
BT-37 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for BT-37 cells 29435139
RD qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for RD cells 29435139
SK-N-SH qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SK-N-SH cells 29435139
BT-12 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for BT-12 cells 29435139
MG 63 (6-TG R) qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for MG 63 (6-TG R) cells 29435139
NB1643 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for NB1643 cells 29435139
BT-12 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for BT-12 cells 29435139
OHS-50 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for OHS-50 cells 29435139
fibroblast cells qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for control Hh wild type fibroblast cells 29435139
Rh41 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for Rh41 cells 29435139
Rh30 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for Rh30 cells 29435139
U-2 OS qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for U-2 OS cells 29435139
Rh41 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for Rh41 cells 29435139
RD qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for RD cells 29435139
SJ-GBM2 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SJ-GBM2 cells 29435139
SK-N-MC qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SK-N-MC cells 29435139
NB-EBc1 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for NB-EBc1 cells 29435139
LAN-5 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for LAN-5 cells 29435139
Rh18 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for Rh18 cells 29435139
CFBE41o Corrector assay 1 uM 24 hrs Corrector activity at CFTR F508-del mutant (unknown origin) expressed in human CFBE41o cells harboring HS-YFP assessed as increase in matured protein levels at cell surface at 1 uM after 24 hrs by electrophoretic mobility assay 29272749
HBE Corrector assay Corrector activity at CFTR F508del/F508del mutant in primary HBE cells assessed as increase in chloride ion current across apical membrane measured 18 to 24 hrs post compound treatment on basolateral side of cells in presence of channel potentiator GLPG18 29251932
CFBE41o Corrector assay Corrector activity at CFTR F508del mutant (unknown origin) expressed in human CFBE41o cells assessed as increase in fully glycosylated protein by western blot analysis 26041577
CFBE41o Corrector assay 1 uM 24 hrs Corrector activity at CFTR F508del mutant (unknown origin) expressed in human CFBE41o cells assessed as increase in size of cAMP-dependent current at 1 uM after 24 hrs measured at +100 mV by whole cell patch clamp assay 26041577
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Chemische Informationen, Lagerung & Stabilität

Molekulargewicht 452.41 Formel

C24H18F2N2O5

 Lagerung (Ab dem Eingangsdatum)
CAS-Nr. 936727-05-8 SDF herunterladen Lagerung von Stammlösungen

Synonyme VRT 826809 Smiles CC1=C(N=C(C=C1)NC(=O)C2(CC2)C3=CC4=C(C=C3)OC(O4)(F)F)C5=CC(=CC=C5)C(=O)O

Löslichkeit

In vitro
Charge:

DMSO : 90 mg/mL (198.93 mM)
(Feuchtigkeitskontaminiertes DMSO kann die Löslichkeit verringern. Verwenden Sie frisches, wasserfreies DMSO.)

Ethanol : 13 mg/mL

Water : Insoluble

Molaritätsrechner

Masse Konzentration Volumen Molekulargewicht
Verdünnungsrechner Molekulargewichtsrechner

In vivo
Charge:

In-vivo-Formulierungsrechner (Klare Lösung)

Schritt 1: Geben Sie die untenstehenden Informationen ein (Empfohlen: Ein zusätzliches Tier zur Berücksichtigung von Verlusten während des Experiments)

mg/kg g μL

Schritt 2: Geben Sie die In-vivo-Formulierung ein (Dies ist nur der Rechner, keine Formulierung. Bitte kontaktieren Sie uns zuerst, wenn es im Abschnitt "Löslichkeit" keine In-vivo-Formulierung gibt.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Berechnungsergebnisse:

Arbeitskonzentration: mg/ml;

Methode zur Herstellung der DMSO-Stammlösung: mg Wirkstoff vorgelöst in μL DMSO ( Konzentration der Stammlösung mg/mL, Bitte kontaktieren Sie uns zuerst, wenn die Konzentration die DMSO-Löslichkeit der Wirkstoffcharge überschreitet. )

Methode zur Herstellung der In-vivo-Formulierung: Nehmen Sie μL DMSO Stammlösung, dann hinzufügenμL PEG300, mischen und klären, dann hinzufügenμL Tween 80, mischen und klären, dann hinzufügen μL ddH2O, mischen und klären.

Methode zur Herstellung der In-vivo-Formulierung: Nehmen Sie μL DMSO Stammlösung, dann hinzufügen μL Maisöl, mischen und klären.

Hinweis: 1. Bitte stellen Sie sicher, dass die Flüssigkeit klar ist, bevor Sie das nächste Lösungsmittel hinzufügen.
2. Achten Sie darauf, das/die Lösungsmittel der Reihe nach hinzuzufügen. Sie müssen sicherstellen, dass die bei der vorherigen Zugabe erhaltene Lösung eine klare Lösung ist, bevor Sie mit der Zugabe des nächsten Lösungsmittels fortfahren. Physikalische Methoden wie Vortex, Ultraschall oder ein heißes Wasserbad können zur Unterstützung des Lösens verwendet werden.

Wirkmechanismus

Merkmale
Higher specificity and efficacy relative to other CFTR defect drugs.
Targets/IC50/Ki
F508del-CFTR
(Fisher rat thyroid cells)
0.1 μM(EC50)
In vitro

Lumacaftor (VX-809) wirkt auf der Ebene des ER, um einem Teil des F508del-CFTR eine korrekt gefaltete Form anzunehmen, das ER zu verlassen und zur Zelloberfläche zu mobilisieren, um normal zu funktionieren. In Fischer-Ratten-Schilddrüsenzellen (FRT), die F508del-CFTR exprimieren, verbessert diese Verbindung die F508del-CFTR-Reifung signifikant um das 7,1-fache mit einer EC50 von 0,1 μM und verstärkt den F508del-CFTR-vermittelten Chloridtransport um etwa das 5-fache mit einer EC50 von 0,5 μM, während VRT-768 höhere EC50-Werte von 7,9 μM bzw. 16 μM aufweist. In HEK-293-Zellen, die F508del-CFTR exprimieren, erhöht es (3 μM) den Austritt von F508del-CFTR aus dem ER um das 6-fache und erreicht Niveaus, die 34 % des CFTR entsprechen. In primären menschlichen bronchialen Epithelzellen (HBE) mit F508del-CFTR-Mutation erhöht der Wirkstoff die CFTR-Reifung und verstärkt die Chloridsekretion mit einer EC50 von 350 nM bzw. 81 nM, was wirksamer ist als Corr-4a und VRT-325. F508del-CFTR, korrigiert durch den Wirkstoff, weist eine Einzelkanal-Öffnungswahrscheinlichkeit von 0,39 auf, ähnlich dem normalen CFTR von 0,40. Im Gegensatz zu VX-770 ist es kein CFTR-Potentiator, da eine akute Zugabe keine Auswirkung auf die F508del-CFTR-Funktion hat. Im Gegensatz zu VRT-325 und Corr-4a verbessert es die Verarbeitung der normalen oder mutierten Formen von hERG oder P-gp sowie anderer krankheitsverursachender fehlplatzierter Proteine, einschließlich α1-Antitrypsin-Z-Mutante (E342K-α1-AT) oder N370S-β-Glucosidase, nicht, was darauf hindeutet, dass es spezifisch für CFTR ist. Es hat in Kombination mit VRT-325 oder Corr-4a eine additive Wirkung auf den CFTR-vermittelten Chloridtransport in kultivierten F508del-HBE.

Kinase-Assay
F508del-CFTR-Reifung
FRT-Zellen, die F508del-CFTR stabil exprimieren, werden 48 Stunden lang mit steigenden Konzentrationen von Lumacaftor (VX-809) behandelt. Nach der Inkubation werden die Zellen in eiskalter D-PBS-Lösung (ohne Kalzium und Magnesium) geerntet und bei 1.000 × g bei 4 °C pelletiert. Die Zellpellets werden in 1 % Nonidet P-40, 0,5 % Natriumdesoxycholat, 200 mM NaCl, 10 mM Tris, pH 7,8 und 1 mM EDTA plus Proteaseinhibitor-Gemisch (1:250) 30 Minuten lang auf Eis lysiert. Die Lysate werden 10 Minuten lang bei 10.000 × g bei 4 °C zentrifugiert, um Zellkerne und unlösliches Material zu pelletieren. Etwa 12 μg Gesamtprotein werden in Laemmli-Puffer mit 5 % β-Mercaptoethanol bei 37 °C 5 Minuten lang erhitzt und auf ein 3 % bis 8 % Tris-Acetat-Gel geladen. Das Gel wird auf Nitrozellulose übertragen und für das Western Blotting unter Verwendung eines monoklonalen CFTR-Antikörpers oder eines polyklonalen Antikörpers gegen GAPDH verarbeitet. Die Blots werden durch verstärkte Chemilumineszenz entwickelt. Die Quantifizierung der relativen Mengen der Banden C und GAPDH wird unter Verwendung der NIH ImageJ-Analyse gescannter Filme durchgeführt.
In vivo

Lumacaftor (VX-809; VRT 826809) ist ein CFTR-Modulator, der die Faltung und den Transport des CFTR-Proteins korrigiert.
Literatur

Anwendungen

Methoden Biomarker Bilder PMID
Immunofluorescence CFTR / USP13 Cell surface kAE1 / kAE1
S1565-IF1
30618756

Klinische Studieninformationen

(Daten von https://clinicaltrials.gov, aktualisiert am 2024-05-22)

NCT-Nummer Rekrutierung Erkrankungen Sponsor/Kooperationspartner Startdatum Phasen
NCT03512119 Completed
Cystic Fibrosis Homozygous for Phe 508 Del CFTR|Glucose Intolerance or Newly Diagnosis Diabetes
University Hospital Strasbourg France
 February 11 2016 --
NCT02589236 Completed
Cystic Fibrosis
Nivalis Therapeutics Inc.|Medidata Solutions
 November 2015 Phase 2
NCT02514473 Completed
Cystic Fibrosis
Vertex Pharmaceuticals Incorporated
 July 2015 Phase 3
NCT01899105 Completed
Cystic Fibrosis
Vertex Pharmaceuticals Incorporated
 July 2013 Phase 1

Technischer Support

Handhabungshinweise

Tel: +1-832-582-8158 Ext:3

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