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Letrozole Aromatase Hemmer

Kat.-Nr.S1235

Letrozole ist ein Aromatasehemmer der dritten Generation mit einer IC50 von 0,07-20 nM in zellfreien Assays. Es hat keine Auswirkungen auf die Plasmaspiegel von 17α-OH Progesteron, Thyreoidea-stimulierendem Hormon (TSH), Luteinisierendem Hormon (LH), Follikel-stimulierendem Hormon (FSH) oder Androstendion und beeinflusst weder die normale Elektrolytausscheidung im Urin noch die Schilddrüsenfunktion in klinischen Studien. Diese Verbindung induziert Autophagy.
Letrozole Aromatase Hemmer Chemical Structure

Chemische Struktur

Molekulargewicht: 285.3

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Qualitätskontrolle

Charge: Reinheit: 99.99%
99.99

Zellkultur, Behandlung & Arbeitskonzentration

Zelllinien Assay-Typ Konzentration Inkubationszeit Formulierung Aktivitätsbeschreibung PMID
JEG3 Function assay Inhibition of aromatase activity in human JEG3 cells, IC50=0.00089μM 18590272
JEG3 Function assay Inhibition of aromatase in human JEG3 cells by scintillation spectrometry, IC50=0.00089μM 20148564
MDA-MB-435 Growth inhibition assay 48 hrs Growth inhibition of human MDA-MB-435 cells after 48 hrs by sulforhodamine B assay, GI50=0.067μM 20950898
IGROV1 Growth inhibition assay 48 hrs Growth inhibition of human IGROV1 cells after 48 hrs by sulforhodamine B assay, GI50=0.095μM 20950898
MDA-MB-231 Growth inhibition assay 48 hrs Growth inhibition of human MDA-MB-231cells after 48 hrs by sulforhodamine B assay, GI50=0.15μM 20950898
T47D Growth inhibition assay 48 hrs Growth inhibition of human T47D cells after 48 hrs by sulforhodamine B assay, GI50=0.44μM 20950898
MCF7 Growth inhibition assay 48 hrs Growth inhibition of human MCF7 cells after 48 hrs by sulforhodamine B assay, GI50=0.7μM 20950898
OVCAR4 Growth inhibition assay 48 hrs Growth inhibition of human OVCAR4 cells after 48 hrs by sulforhodamine B assay, GI50=0.88μM 20950898
BT549 Growth inhibition assay 48 hrs Growth inhibition of human BT549 cells after 48 hrs by sulforhodamine B assay, GI50=0.89μM 20950898
SKOV3 Growth inhibition assay 48 hrs Growth inhibition of human SKOV3 cells after 48 hrs by sulforhodamine B assay, GI50=1.09μM 20950898
NCI/ADR-RES Growth inhibition assay 48 hrs Growth inhibition of human NCI/ADR-RES cells after 48 hrs by sulforhodamine B assay, GI50=1.16μM 20950898
MDA-N Growth inhibition assay 48 hrs Growth inhibition of human MDA-N cells after 48 hrs by sulforhodamine B assay, GI50=1.61μM 20950898
OVCAR5 Growth inhibition assay 48 hrs Growth inhibition of human OVCAR5 cells after 48 hrs by sulforhodamine B assay, GI50=1.62μM 20950898
Hs 578T Growth inhibition assay 48 hrs Growth inhibition of human Hs 578T cells after 48 hrs by sulforhodamine B assay, GI50=2.17μM 20950898
OVCAR8 Growth inhibition assay 48 hrs Growth inhibition of human OVCAR8 cells after 48 hrs by sulforhodamine B assay, GI50=4.5μM 20950898
OVCAR3 Growth inhibition assay 48 hrs Growth inhibition of human OVCAR3 cells after 48 hrs by sulforhodamine B assay, GI50=5.87μM 20950898
MCF7a Cytotoxicity assay 10 days Cytotoxicity against human MCF7a cells expressing Tet-off-3betaHSD1-Arom assessed as inhibition of TST-stimulated cell proliferation measured after 10 days, EC50=0.000004μM 22951074
V79MZh Function assay Inhibition of human CYP11B2 expressed in hamster V79MZh cells using [1,2-3H]-11-deoxy-corticosterone as substrate, IC50=1.42μM 23281812
V79MZh Function assay Inhibition of human CYP11B1 expressed in hamster V79MZh cells using [1,2-3H]-11-deoxy-corticosterone as substrate, IC50=2.62μM 23281812
H295R Function assay 5 uM 24 hrs Inhibition of CYP19 in human H295R cells using [1beta-3H(N)]-androst-4-ene-3,17-dione at 5 uM after 24 hrs by tritiated water release assay 24025069
MCF7 Cytotoxicity assay 72 hrs Cytotoxicity against estrogen-dependent human MCF7 cells after 72 hrs by MTT assay, IC50=0.007μM 24345481
MCF7 Cytotoxicity assay 24 to 96 hrs Cytotoxicity against human MCF7 cells after 24 to 96 hrs, IC50=0.02μM 24345481
JEG-3 Function assay Inhibition of aromatase (unknown origin) expressed in JEG-3 cells, IC50=0.00089μM 25992880
insect cells Function assay 30 mins Inhibition of recombinant human CYP19 expressed in baculovirus infected insect cells using MFC as substrate measured after 30 mins by fluorometric analysis, IC50=0.0053μM 27647367
T47D Function assay 24 hrs Inhibition of aromatase activity in human T47D cells after 24 hrs, IC50=29.5μM 27770735
T47D Function assay 24 hrs Inhibition of aromatase activity in human T47D cells after 24 hrs, IC50=29.5μM 28427017
MCF7 Cytotoxicity assay 48 hrs Cytotoxicity against human MCF7 cells after 48 hrs by MTT assay, IC50=4.73μM 29202405
MCF7 Growth inhibition assay 72 hrs Growth inhibition of human MCF7 cells incubated for 72 hrs by cell counting based method, GI50=4.1μM 30822713
MDA-MB-231 Growth inhibition assay 72 hrs Growth inhibition of human MDA-MB-231 cells incubated for 72 hrs by cell counting based method, GI50=10μM 30822713
insect cells Function assay Inhibition of recombinant human aromatase expressed in baculovirus infected insect cells using O-benzyl fluorescein benzyl ester as substrate in presence of NADPH generating system by fluorescence based analysis, IC50=0.0019μM 31416738
MCF-7aro Function assay 1 hr Inhibition of aromatase in human MCF-7aro cells using [1beta-3H] androstenedione as substrate incubated for 1 hr by liquid scintillation counting method, IC50=0.0019μM 31732252
insect cells Function assay 30 mins Inhibition of human recombinant aromatase expressed in baculovirus infected insect cells using O-benzylfluorescein benzyl ester as substrate after 30 mins, IC50=0.0011μM ChEMBL
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Chemische Informationen, Lagerung & Stabilität

Molekulargewicht 285.3 Formel

C17H11N5

 Lagerung (Ab dem Eingangsdatum)
CAS-Nr. 112809-51-5 SDF herunterladen Lagerung von Stammlösungen

Synonyme CGS 20267 Smiles C1=CC(=CC=C1C#N)C(C2=CC=C(C=C2)C#N)N3C=NC=N3

Löslichkeit

In vitro
Charge:

DMSO : 57 mg/mL (199.78 mM)
(Feuchtigkeitskontaminiertes DMSO kann die Löslichkeit verringern. Verwenden Sie frisches, wasserfreies DMSO.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

Molaritätsrechner

Masse Konzentration Volumen Molekulargewicht
Verdünnungsrechner Molekulargewichtsrechner

In vivo
Charge:

In-vivo-Formulierungsrechner (Klare Lösung)

Schritt 1: Geben Sie die untenstehenden Informationen ein (Empfohlen: Ein zusätzliches Tier zur Berücksichtigung von Verlusten während des Experiments)

mg/kg g μL

Schritt 2: Geben Sie die In-vivo-Formulierung ein (Dies ist nur der Rechner, keine Formulierung. Bitte kontaktieren Sie uns zuerst, wenn es im Abschnitt "Löslichkeit" keine In-vivo-Formulierung gibt.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Berechnungsergebnisse:

Arbeitskonzentration: mg/ml;

Methode zur Herstellung der DMSO-Stammlösung: mg Wirkstoff vorgelöst in μL DMSO ( Konzentration der Stammlösung mg/mL, Bitte kontaktieren Sie uns zuerst, wenn die Konzentration die DMSO-Löslichkeit der Wirkstoffcharge überschreitet. )

Methode zur Herstellung der In-vivo-Formulierung: Nehmen Sie μL DMSO Stammlösung, dann hinzufügenμL PEG300, mischen und klären, dann hinzufügenμL Tween 80, mischen und klären, dann hinzufügen μL ddH2O, mischen und klären.

Methode zur Herstellung der In-vivo-Formulierung: Nehmen Sie μL DMSO Stammlösung, dann hinzufügen μL Maisöl, mischen und klären.

Hinweis: 1. Bitte stellen Sie sicher, dass die Flüssigkeit klar ist, bevor Sie das nächste Lösungsmittel hinzufügen.
2. Achten Sie darauf, das/die Lösungsmittel der Reihe nach hinzuzufügen. Sie müssen sicherstellen, dass die bei der vorherigen Zugabe erhaltene Lösung eine klare Lösung ist, bevor Sie mit der Zugabe des nächsten Lösungsmittels fortfahren. Physikalische Methoden wie Vortex, Ultraschall oder ein heißes Wasserbad können zur Unterstützung des Lösens verwendet werden.

Wirkmechanismus

Targets/IC50/Ki
Aromatase
(Cell-free assay)
0.07 nM-20 nM
In vitro

Letrozole hemmt potent Aromatase aus verschiedenen Quellen, einschließlich humanen Plazentamikrosomen, partikulären Fraktionen von humanem Brustkrebs, Ratten-Ovarialmikrosomen, mit Aromatase transfizierten MCF-7-Zellen (MCF-7Ca), JEG-3 humanen Chorionkarzinomzellen, CHO-Zellen, Hamster-Ovarialgewebe und partikulären Fraktionen von humanem Brustkrebs mit einer IC50 von 11, 2, 7, 0,07, 0,07, 1,4, 20 und 0,8 nM. In zellfreien Systemen wird die IC50 dieser Verbindung auf 1-13 nM geschätzt. Es hemmt die Estradiolproduktion in vitro in LH-stimuliertem Hamster-Ovarialgewebe bei 0,1 μM maximal mit einer IC50 von 0,02 μM und beeinflusst die Progesteronproduktion bis zu 350 μM nicht signifikant. In ACTH-stimuliertem Ratten-Nebennierengewebe in vitro wird die Aldosteronproduktion mit einer IC50 von 210 μM gehemmt. Diese Chemikalie hemmt das Wachstum von MCF-7 epithelialen Brustkrebszellen dosisabhängig mit einer IC50 von 1 nM. Eine Hemmung ist bereits bei sehr niedrigen getesteten Konzentrationen (0,1 nM) zu beobachten. Die Behandlung von normalen MCF-12A Epithelzellen mit dieser Verbindung beeinflusste ihr Wachstum nicht, selbst bei hohen Letrozole-Konzentrationen (100 nM) oder verlängerten Kulturzeiten. Die gleichzeitige Verabreichung von 17-β-Estradiol mit ihr (10 nM) verringerte den stimulierenden Effekt der enzymatischen Aktivität von MMP-2 und -9, die durch Estradiol freigesetzt werden.

Kinase-Assay
Humane plazentare Aromataseaktivität
Der Assay wird in einem Gesamtvolumen von 1 mL bei 37 ℃ durchgeführt. Sofern nicht anders vermerkt, enthält das Inkubationsgemisch 11 nM [4- 14C] Androstendion-3,17-dion ([4- 14C]A), 24 mM NADPH (Tetranatriumsalz Typ III), die entsprechenden Konzentrationen des gewünschten Inhibitors und 120 μg mikrosomales Protein. Das (4- 14C)A wird als Lösung in 1,7% Ethanol in 0,05 M Kaliumphosphatpuffer (pH 7,4) hinzugefügt, sodass die Endkonzentration an Ethanol 0,02% (v/v) nicht überschreitet. Die Reaktion wird durch Zugabe des Enzyms gestartet und nach 20 min durch Zugabe von 7 Vol. Ethylacetat gestoppt. Das Gemisch wird auf einem Vortex-Mischer geschüttelt und bei 600 g 5 min zentrifugiert. Die wässrige Phase wird erneut mit 7 Vol. Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden mit einem Evapo-Mix zur Trockne eingedampft. Über 99% des zugesetzten radioaktiven [4- 14C] werden mit diesem Extraktionssystem zurückgewonnen. Der erhaltene Rückstand wird in 150 μL Aceton gelöst, und 100 μL Aliquots werden 65 min auf mit Silicagel 60 vorbeschichteten Dünnschichtplatten mittels Ethylacetat:Isooctan (140:60, v/v; System A) oder Toluol:Chloroform:Methanol (70:140:20; System B) chromatographiert. Die radioaktiven Zonen der Platte werden mit einem Berthold LB 2760 Dünnschichtscanner lokalisiert. Die radioaktiven Estradiol (E2)- und Estron (E1)-Peaks werden durch Vergleich mit authentischen Standards identifiziert. Das entsprechende Bindungsband des Silicagels wird in Fläschchen mit 10 mL Szintillationsflüssigkeit überführt und mit einem 6880 Liquid Scintillation system gezählt.
In vivo

Letrozole hemmt Aromatase in vivo mit einer ED50 von 1-3 μg/kg p.o. Diese Verbindung zeigt anti-endokrine Effekte. Sie hemmt die Androstendion-induzierte Uterushypertrophie bei immaturen Ratten mit einer ED50 von 1-3 μg/kg. Bei erwachsenen weiblichen Ratten unterbricht diese Verbindung (0,3-1 mg/kg täglich p.o., 14 Tage) den ovariellen Zyklus vollständig und reduziert das Uterusgewicht sowie die Serum-Estradiol (E2)-Konzentrationen in einem ähnlichen Ausmaß wie nach einer Ovariektomie. Diese Chemikalie induziert eine dosisabhängige Regression von östrogenabhängigen, 9,10-Dimethylbenz-a-anthracen-induzierten Mammatumoren bei erwachsenen weiblichen Ratten. Die ED50 dafür wird auf 10 - 30 µg/kg/Tag bestimmt, mit vollständiger Hemmung bei einer Tagesdosis von 10 µg/Tag. Es führt zu einer dosisabhängigen Hemmung des Tumorwachstums von mit dem humanen Aromatase-Gen transfizierten MCF-7-Zellen (MCF-7Ca), die in athymische Nacktmäuse implantiert wurden, mit vollständiger Hemmung bei 20 mg/kg pro Tag p.o.

Literatur
  • [4] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20095792/
  • [5] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7628871/
  • [6] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2973160/

Klinische Studieninformationen

(Daten von https://clinicaltrials.gov, aktualisiert am 2024-05-22)

NCT-Nummer Rekrutierung Erkrankungen Sponsor/Kooperationspartner Startdatum Phasen
NCT06143631 Not yet recruiting
Leiomyoma Uterine|Leiomyoma|Fibroid|Fibroid Uterus
University of California San Francisco|Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD)
 May 13 2024 Phase 4
NCT05872204 Recruiting
Low Grade Serous Ovarian Carcinoma|Adult Type Granulosa Cell Tumor
Universitaire Ziekenhuizen KU Leuven|Kom Op Tegen Kanker|Eli Lilly and Company|European Network of Gynaecological Oncological Trial Groups (ENGOT)
 November 30 2023 Phase 2

Technischer Support

Handhabungshinweise

Tel: +1-832-582-8158 Ext:3

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