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CH5132799 PI3K Inhibitor

Kat.-Nr.: S2699

CH5132799 (MEN1611, PA799) hemmt Klasse-I-PI3Ks, insbesondere PI3Kα mit einer IC50 von 14 nM; diese Verbindung ist weniger potent gegen PI3Kβδγ, während sie in PIK3CA-Mutationszelllinien empfindlich ist. Phase 1.
CH5132799 PI3K Inhibitor Chemical Structure

Chemische Struktur

Molekulargewicht: 377.42

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Qualitätskontrolle (Quality Control)

Charge: Reinheit: 99.67%
99.67

Chemische Informationen, Lagerung & Stabilität (Chemical Information, Storage & Stability)

Molekulargewicht 377.42 Formel

C15H19N7O3S

 Lagerung (Ab dem Eingangsdatum)
CAS-Nr. 1007207-67-1 SDF herunterladen Lagerung von Stammlösungen

Synonyme MEN1611, PA799 Smiles CS(=O)(=O)N1CCC2=C(N=C(N=C21)N3CCOCC3)C4=CN=C(N=C4)N

Löslichkeit (Solubility)

In vitro
Charge:

DMSO : 12 mg/mL (31.79 mM)
(Feuchtigkeitskontaminiertes DMSO kann die Löslichkeit verringern. Verwenden Sie frisches, wasserfreies DMSO.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

Molaritätsrechner

Masse Konzentration Volumen Molekulargewicht
Verdünnungsrechner Molekulargewichtsrechner

In vivo
Charge:

In-vivo-Formulierungsrechner (Klare Lösung)

Schritt 1: Geben Sie die untenstehenden Informationen ein (Empfohlen: Ein zusätzliches Tier zur Berücksichtigung von Verlusten während des Experiments)

mg/kg g μL

Schritt 2: Geben Sie die In-vivo-Formulierung ein (Dies ist nur der Rechner, keine Formulierung. Bitte kontaktieren Sie uns zuerst, wenn es im Abschnitt "Löslichkeit" keine In-vivo-Formulierung gibt.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Berechnungsergebnisse:

Arbeitskonzentration: mg/ml;

Methode zur Herstellung der DMSO-Stammlösung: mg Wirkstoff vorgelöst in μL DMSO ( Konzentration der Stammlösung mg/mL, Bitte kontaktieren Sie uns zuerst, wenn die Konzentration die DMSO-Löslichkeit der Wirkstoffcharge überschreitet. )

Methode zur Herstellung der In-vivo-Formulierung: Nehmen Sie μL DMSO Stammlösung, dann hinzufügenμL PEG300, mischen und klären, dann hinzufügenμL Tween 80, mischen und klären, dann hinzufügen μL ddH2O, mischen und klären.

Methode zur Herstellung der In-vivo-Formulierung: Nehmen Sie μL DMSO Stammlösung, dann hinzufügen μL Maisöl, mischen und klären.

Hinweis: 1. Bitte stellen Sie sicher, dass die Flüssigkeit klar ist, bevor Sie das nächste Lösungsmittel hinzufügen.
2. Achten Sie darauf, das/die Lösungsmittel der Reihe nach hinzuzufügen. Sie müssen sicherstellen, dass die bei der vorherigen Zugabe erhaltene Lösung eine klare Lösung ist, bevor Sie mit der Zugabe des nächsten Lösungsmittels fortfahren. Physikalische Methoden wie Vortex, Ultraschall oder ein heißes Wasserbad können zur Unterstützung des Lösens verwendet werden.

Wirkmechanismus (Mechanism of Action)

Targets/IC50/Ki
PI3Kα
14 nM
PI3Kγ
36 nM
PI3Kβ
0.12 μM
PI3Kδ
0.50 μM
In vitro
CH5132799 selectively inhibits class I PI3Ks, PI3Kα (IC50 = 0.014 μM ), PI3Kβ (IC50 = 0.12 μM ), PI3Kδ (IC50 = 0.50 μM ), PI3Kγ (IC50 = 0.036 μM ), but shows less inhibition of class II PI3Ks, class III PI3k and mTOR and also no inhibitory activity (IC50 > 10 μM) against 26 protein kinases. This compound exhibits more inhibitory activities against PI3Kα with oncogenic mutations E542K (IC50 = 6.7 nM), E545K (IC50 = 6.7 nM) and H1047R (IC50 = 5.6 nM) than wild-type PI3Kα. This chemical treated breast cnacer KPL-4 cells, which harbor the PIK3CA mutation, phosphorylation of Akt and its direct substrates, PRAS40 and FoxO1/3a and phosphorylation of downstream factors, including S6K, S6 and 4E-BP1, are effectively suppressed. Cancer cell lines harboring PIK3CA mutations are significantly sensitive to this compound In human tumor cell lines with PI3K pathway activation by mutation, it shows potent antiproliferative activity [HCT116(CRC): IC50 = 0.20 lM, KPL-4(BC):13 IC50 = 0.032 lM, T-47D(BC): IC50 = 0.056 lM, SK-OV-3(Ovarian): IC50 = 0.12 lM]. It effectively suppresses phosphorylation of AKT in KPL-4 cells.
Kinase-Assay
PI3K Assay
Die E542K-, E545K- und H1047R-Mutanten von PI3Kα werden mittels überlappender Extensions-Polymerase-Kettenreaktion hergestellt. Glutathion-S-Transferase-markierte PI3Kα-Mutanten und His-markiertes p85α werden mit dem BAC-TO-BAC Baculovirus Expressionssystem koexprimiert. Die hemmenden Aktivitäten dieser Verbindung auf PI3Kα (p110α/p85α), PI3Kβ (p110β/p85α), PI3Kδ (p110δ/p85α), PI3Kγ (p110γ), PI3KC2α, PI3KC2β, Vps34 und PI3Kα-Mutanten werden mit dem Adapta Universal Kinase Assay Kit bestimmt. Die zeitaufgelöste Fluoreszenz wird mit einem EnVision HTS Mikrotiterplattenlesegerät gemessen. Die IC50-Werte werden mit XLfit berechnet.
In vivo
CH5132799 shows potent in vivo antitumor activity in several different xenograft models with PIK3CA mutations. This compound overcomes mTORC1 inhibition-mediated Akt activation and regrowth of xenograft tumor by long-term everolimus administration. It is a clinical candidate that shows excellent oral bioavailability (BA) (101% in mouse), human liver microsomal stability and in vivo antitumor activity in the PC-3 xenograft model (TGI: 101% at 25 mg/kg, po, q.d. × 11 days). This chemical exhibits good oral BA in mouse, rat, monkey and dog (F: 54.2-101%). In a human breast cancer (KPL-4: PI3Ka H1047R) xenograft model in mice, oral treatment with this compound (12.5 mg/kg, q.d.) shows strong tumor regression. The strong regression is maintained during the 6 week administration, even in the intermittent dosing schedule (q.d., 2 weeks on/1 week off; q.d., 5 days on/2 days off), suggesting that a flexible administration schedule can be applicable in the clinic.
Literatur

Klinische Studieninformationen (Clinical Trial Information)

(Daten von https://clinicaltrials.gov, aktualisiert am 2014-06-23)

NCT-Nummer Rekrutierung Erkrankungen Sponsor/Kooperationspartner Startdatum Phasen
NCT01222546 COMPLETED
Solid Tumors
Chugai Pharma Europe Ltd.
 2010-08 PHASE1
NCT01222546 Completed
Solid Tumors
Chugai Pharma Europe Ltd.
 2010-08 Phase 1