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LY2811376 BACE inhibitor

Kat.-Nr.: S1528

LY2811376 is the first orally available non-peptidic β-secretase(BACE1) inhibitor with IC50 of 239 nM-249 nM, that act to decrease Aβ secretion with EC50 of 300 nM, demonstrated to have 10-fold selectivity towards BACE1 over BACE2, and more than 50-fold inhibition over other aspartic proteases including cathepsin D, pepsin, or renin. Phase 1.
LY2811376 BACE inhibitor Chemical Structure

Chemische Struktur

Molekulargewicht: 320.36

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Qualitätskontrolle (Quality Control)

Charge: Reinheit: 99.99%
99.99

Zellkultur, Behandlung & Arbeitskonzentration
(Cell Culture, Treatment & Working Concentration)

Zelllinien Assay-Typ Konzentration Inkubationszeit Formulierung Aktivitätsbeschreibung PMID
HEK293 cells Function assay Inhibition of BACE1 in HEK293 cells expressing APPswedish mutant assessed as inhibition of amyloid beta production by ELISA, EC50=0.3 μM
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Chemische Informationen, Lagerung & Stabilität (Chemical Information, Storage & Stability)

Molekulargewicht 320.36 Formel

C15H14F2N4S

 Lagerung (Ab dem Eingangsdatum)
CAS-Nr. 1194044-20-6 SDF herunterladen Lagerung von Stammlösungen

Synonyme N/A Smiles CC1(CCSC(=N1)N)C2=C(C=C(C(=C2)C3=CN=CN=C3)F)F

Löslichkeit (Solubility)

In vitro
Charge:

Ethanol : 64 mg/mL

DMSO : 16 mg/mL (49.94 mM)
(Feuchtigkeitskontaminiertes DMSO kann die Löslichkeit verringern. Verwenden Sie frisches, wasserfreies DMSO.)

Water : Insoluble

Molaritätsrechner

Masse Konzentration Volumen Molekulargewicht
Verdünnungsrechner Molekulargewichtsrechner

In vivo
Charge:

In-vivo-Formulierungsrechner (Klare Lösung)

Schritt 1: Geben Sie die untenstehenden Informationen ein (Empfohlen: Ein zusätzliches Tier zur Berücksichtigung von Verlusten während des Experiments)

mg/kg g μL

Schritt 2: Geben Sie die In-vivo-Formulierung ein (Dies ist nur der Rechner, keine Formulierung. Bitte kontaktieren Sie uns zuerst, wenn es im Abschnitt "Löslichkeit" keine In-vivo-Formulierung gibt.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Berechnungsergebnisse:

Arbeitskonzentration: mg/ml;

Methode zur Herstellung der DMSO-Stammlösung: mg Wirkstoff vorgelöst in μL DMSO ( Konzentration der Stammlösung mg/mL, Bitte kontaktieren Sie uns zuerst, wenn die Konzentration die DMSO-Löslichkeit der Wirkstoffcharge überschreitet. )

Methode zur Herstellung der In-vivo-Formulierung: Nehmen Sie μL DMSO Stammlösung, dann hinzufügenμL PEG300, mischen und klären, dann hinzufügenμL Tween 80, mischen und klären, dann hinzufügen μL ddH2O, mischen und klären.

Methode zur Herstellung der In-vivo-Formulierung: Nehmen Sie μL DMSO Stammlösung, dann hinzufügen μL Maisöl, mischen und klären.

Hinweis: 1. Bitte stellen Sie sicher, dass die Flüssigkeit klar ist, bevor Sie das nächste Lösungsmittel hinzufügen.
2. Achten Sie darauf, das/die Lösungsmittel der Reihe nach hinzuzufügen. Sie müssen sicherstellen, dass die bei der vorherigen Zugabe erhaltene Lösung eine klare Lösung ist, bevor Sie mit der Zugabe des nächsten Lösungsmittels fortfahren. Physikalische Methoden wie Vortex, Ultraschall oder ein heißes Wasserbad können zur Unterstützung des Lösens verwendet werden.

Wirkmechanismus (Mechanism of Action)

Merkmale
Approximately 10-fold selectivity toward BACE1 over BACE2.
Targets/IC50/Ki
BACE1
239 nM-249 nM
Aβ
~300 nM(EC50)
In vitro
LY2811376 zeigt eine konzentrationsabhängige Hemmung von hBACE1 mit einer IC50 von 239 und 249 nM gegenüber einem kleinen synthetischen Peptid bzw. einem größeren chimären Proteinsubstrat. Diese Verbindung führt zu einer konzentrationsabhängigen Abnahme der Aβ-Sekretion in APP-überexprimierenden HEK293-Zellen. Sie hemmt die Aβ-Sekretion mit einer EC50 von ~100 nM in primären neuronalen Kulturen von PDAPP-transgenen Mäusen.
Kinase-Assay
Bestimmung der enzymatischen Effizienz
Die Stammlösung für jedes FRET-Peptidsubstrat wird mit 30 mM in Dimethylsulfoxid (DMSO) hergestellt. Die huBACE1:Fc muBACE1:Fc-Präparation wird durch YM10 Centricon auf eine Endkonzentration von mindestens 7 mg/mL konzentriert. Die optimale Enzymkonzentration für jedes FRET-Peptidsubstrat wird individuell bei 30 μM FRET-Peptidsubstrat in 50 mM Ammoniumacetat, pH 4,6, 1 mg/mL BSA und 1 mM Triton X-100 bestimmt. Die enzymatische Effizienz (kcat/Km) jedes BACE1-Orthologs gegenüber einzelnen FRET-Peptidsubstraten bei 15, 30 und 100 μM wird unter den optimalen Bedingungen für jedes Substrat bestimmt. Der Reaktionsverlauf wird durch Messung einer Zunahme des Emissionssignals bei 420 nm mit einer Anregungswellenlänge von 320 nm unter Verwendung eines GEMINI-Fluoreszenzplattenlesers überwacht. Aminosäurekonjugiertes Aminobenzoat wird verwendet, um das Emissionssignal in den relativen Fluoreszenzeinheiten in die molare Konzentration des in der Reaktionsmischung erzeugten Produkts umzuwandeln. Die Anfangsphase der Zeitabhängigkeitskurve wird mit einer linearen Funktion angepasst, deren Steigung zur Berechnung der Anfangsgeschwindigkeit für huBACE1:Fc gegenüber jedem Peptidsubstrat verwendet wird. Die kcat/Km-Werte werden aus der linearen Abhängigkeit der Anfangsgeschwindigkeit von der Konzentration jedes Peptids berechnet.
In vivo
Die Verabreichung von LY2811376 (Dosen von 10, 30 und 100 mg/kg) führt zu dosisabhängigen, signifikanten Reduktionen von Aβ sowie sAPPβ und C99, den proximalen Spaltprodukten der APP-Proteolyse durch BACE1 im APPV717F-Mausmodell der Aβ-Pathologie. Nach Behandlung mit dieser Verbindung (5 mg/kg) werden Reduktionen von Aβ1-x im Plasma beobachtet, wobei eine maximale Reduktion von 85 % 4 bis 12 Stunden nach der Dosis bei Beagle-Hunden beobachtet wird.
Literatur

Klinische Studieninformationen (Clinical Trial Information)

(Daten von https://clinicaltrials.gov, aktualisiert am 2024-05-22)

NCT-Nummer Rekrutierung Erkrankungen Sponsor/Kooperationspartner Startdatum Phasen
NCT00838084 Completed
Alzheimer''s Disease
Eli Lilly and Company
 December 2008 Phase 1