S 38093 Histamine Receptor Antagonist

In zellulären Modellen konnte diese Verbindung Mäuse-H3-Rezeptoren antagonisieren (KB = 0,65 μM) und die durch einen H3-Agonisten induzierte cAMP-Abnahme über menschliche H3-Rezeptoren unterdrücken (KB = 0,11 μM). Unter den vier histaminergen Rezeptor-Subtypen ist sie selektiv für den H3-Rezeptor, wobei ihre Bindungsaffinität für H1-, H2- und H4-Rezeptoren vernachlässigbar ist[1].

S 38093, ein neuartiger hirngängiger Antagonist/inverser Agonist von H3-Rezeptoren, auf AHN (Proliferation, Reifung und Überleben) bei 3 Monate alten und bei 16 Monate alten Mäusen. Bei gealterten Tieren induzierte diese Verbindung eine Umkehrung altersabhängiger Effekte auf hippokampale Hirn-abgeleiteter neurotropher Faktor (BDNF) BDNF-IX, BDNF-IV und BDNF-I Transkripte und erhöhte die Expression des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF). Die Effekte einer chronischen Verabreichung dieser Verbindung wurden in einem neurogenese-abhängigen „Kontextdiskriminierungstest (CS)“ bei gealterten Mäusen bewertet. Während das Altern die Maus-CS veränderte, verbesserte die chronische Behandlung mit dieser Chemikalie die CS signifikant. Eine chronische Behandlung mit dieser Verbindung erhöht die adulte hippocampale Neurogenese und könnte eine innovative Strategie zur Verbesserung altersassoziierter kognitiver Defizite bieten. Diese Verbindung erweist sich als wirksam in einer mittleren pharmakologischen Dosis von 0,3–1 mg/kg p.o./i.p. in Tierverhaltens-Tests des Arbeitsgedächtnisses (Morris-Wasserlabyrinth bei Ratten; spontane Alternation und gleichzeitige serielle Alternationstests bei Mäusen; verzögertes Matching nach Probe bei gealterten Affen) und des episodischen Gedächtnisses (soziale und Objekterkennungstests bei Ratten; kontextuelle Diskriminierungsaufgabe bei Mäusen). Es verbessert auch Aufmerksamkeit, exekutive Funktionen und kognitive Flexibilität bei MPTP-behandelten Affen. Darüber hinaus, im Einklang mit seinen H3-Antagonisten/inversen Agonisten-Eigenschaften, erhöht diese Chemikalie dosisabhängig die extrazellulären Histaminspiegel im präfrontalen Kortex und erleichtert die cholinerge Transmission im präfrontalen Kortex und Hippocampus von Ratten nach sowohl akuter als auch chronischer Verabreichung[2]. Diese Verbindung wurde bei Maus und Ratte schnell (Tmax = 0,25-0,5h), bei Affen langsam (2h) resorbiert, mit einer Bioverfügbarkeit von 20 bis 60% und einer t1/2 von 1,5h bis 7,4h. Die Verbindung wurde weit verbreitet mit einem moderaten Verteilungsvolumen und geringer Proteinbindung. Die Hirnverteilung dieser Chemikalie war schnell und hoch[1].