Phenothiazine Dopamine Receptor Antagonist

Phenothiazine ersetzen meist an Position 10 mit den Dialkylaminoalkylgruppen und zusätzlich an Position 2 mit kleinen Gruppen und zeigen wertvolle Aktivitäten wie Neuroleptika, Antiemetika, Antihistaminika, Antipuritika, Analgetika und Antihelmintika. 2-Trifluoromethyl-10-(4-aminobutyl)phenothiazine hemmt S. cerevisiae-Stämme und T. mentagrophites mit einem MIC von 0,4 μg/mL bzw. 1,5 μg/mL. 10-Carbamoylalkylderivate zeigen signifikante Aktivitäten gegen Gram-positive Bacillus subtilis mit MICs im Bereich von 7,8 μg/mL–30 μg/mL. Die tetrazyklischen Verbindungen (modifiziert mit dem Naphthochinonring) zeigen eine signifikante antibakterielle Aktivität gegen S. aureus mit einem MIC50 von 12,5 μg/mL. Diese Verbindungen mit dem Butylen-Linker sind wirksamer als mit dem Propylen-Linker, wobei das 2-Chlor-10-chlorethylureidobutyl-Derivat eine GI50 von 1,4 μM und 1,6 μM gegen 4 Leukämiezelllinien und 7 Darmkrebszelllinien ergibt. 10-Amino(hydroxy)propylderivate (5 μM) induzieren nach 2-tägiger Inkubation eine ausgeprägte G2/M-Phase des Zellzyklusarrests, gefolgt vom Zelltod in menschlich transformierten WI38VA-Zellen. [1] Diese Arzneimittelklasse wird im Körper vor der Ausscheidung umfassend metabolisiert, hauptsächlich durch Ringhydroxylierung, Ringsulphoxidation, N-Demethylierung, N-Oxidation, Sulfat- und Glucuronidkonjugation. Sie haben erheblich geringere Bindungsaffinitäten zu α2-Adrenozeptoren als zu dopamine D2 receptors und al-Adrenozeptoren. [2] Diese Verbindungen zeigen eine signifikante In-vitro-Aktivität gegen anfällige, polydrug- und multiresistente Stämme von M. tuberculosis sowie eine Verstärkung der Aktivität einiger Mittel, die für die Erstlinienbehandlung eingesetzt werden. [3]