Retigabine 2HCl Potassium Channel Aktivator

Retigabine ist ein neuartiges Antiepileptikum, dessen Wirkmechanismus die Öffnung von Potassium Channel in neuronalen Zellen beinhaltet. Retigabine kann die KCNQ2/Q3-Ströme deutlich verstärken. Darüber hinaus verstärkt Retigabine auch die langsame Kanaldeaktivierung. Es wurde gezeigt, dass Retigabine die Synthese von GABA in Rattem-Hippocampus-Schnitten erhöht und GABA-induzierte Chloridströme in kultivierten kortikalen Neuronen von Ratten verstärkt. Es wurde gezeigt, dass Retigabine eine Membranhyperpolarisation in Neuronen in Rattem-Hippocampus-Entorhinal-Kortex-Schnitten induziert und eine Potassium Channel-öffnende Aktivität in neuronalen Zellen ausübt. Retigabine verstärkt einen Linopirdin-sensitiven Strom in differenzierten PC12-Zellen[1]. Konzentrationen von RTG/EZG ≥10 μM sind erforderlich, um eine signifikante Verstärkung der GABAA-Rezeptorantwort zu bewirken. Die Potenz von RTG/EZG unterscheidet sich etwas in Abhängigkeit von der GABAA-Rezeptor-Untereinheitskombination, mit der folgenden Reihenfolge: α1β3γ2=α1β2γ2 >α3β2γ2=α2β2γ2>α5β2γ2=α1β2(N265S)γ2=α1β1γ2. RTG/EZG zeigt nur schwache hemmende Wirkungen auf spannungsgesteuerte Nav- und Cav-Kanalströme bei überwiegend supratherapeutischen Konzentrationen. RTG/EZG interagiert nicht signifikant mit Glutamatrezeptoren[2].

Retigabine verstärkt die γ-Aminobuttersäure (GABA)-erge Übertragung im zentralen Nervensystem[1]. Retigabine wird schnell resorbiert und verteilt, mit einer oralen Bioverfügbarkeit von 60 % und einem hohen Verteilungsvolumen von ca. 6,2 L/kg. Die Verträglichkeit ist beim Menschen bei Titration bis in den therapeutischen Dosisbereich (600-1200 mg/Tag) gut. Die Plasmaproteinbindung des Arzneimittels beträgt ca. 80 %. Die relativ hohe systemische Bioverfügbarkeit nach oraler Verabreichung deutet darauf hin, dass Retigabine resistent gegen den First-Pass-Metabolismus ist, ein Befund, der in mehreren Spezies bestätigt wurde. Retigabine wird ausschließlich über die hepatische Glucuronidierung und Acetylierung der Phase II metabolisiert. Geschlechtsunterschiede in der Exposition wurden festgestellt, wobei weibliche Probanden nach oraler Verabreichung höhere Plasmakonzentrationen des Arzneimittels aufwiesen als männliche Probanden. Die Ausscheidung von Retigabine scheint überwiegend renal zu erfolgen. Abhängig von den analysierten Verhaltensendpunkten scheint Retigabine sowohl bei Mäusen (TD50/ED50 = 2,2) als auch bei Ratten (TD50/ED50 = 1,9) nach i.p.-Verabreichung einen relativ schlechten therapeutischen Index (Verhältnis zwischen TD50, erhalten im Rotarod, und ED50, erhalten im maximalen Elektroschock, wobei die maximale tonische Extension der Hintergliedmaßen als Endpunkt verwendet wurde) zu haben. Nach p.o.-Verabreichung bei Ratten zeigt Retigabine jedoch einen therapeutischen Index von 28,8, was sich günstig mit dem für andere Antiepileptika, wie Carbamazepin, verglichen[4].