Amonafide Topoisomerase Inhibitor

Durch eine Topoisomerase II-vermittelte Reaktion führt die Amonafide-Behandlung zu DNA-Einzelstrangbrüchen (SSB), Doppelstrangbrüchen (DSB) und DNA-Protein-Vernetzungen in menschlichen myeloischen Leukämiezellen. Diese Compound-Behandlung hemmt die Koloniebildung der Leukämiezelllinien und des normalen menschlichen Knochenmark-GM-CFC dosisabhängig. Es führt selbst bei 100 μM nicht zu einer Topoisomerase I-vermittelten DNA-Spaltung. Die m-AMSA-resistente Linie ist weniger als 2-fach resistent gegen diese Verbindung [1] Diese Chemikalie stört die DNA-Bruch-Wiedervereinigungsaktivität der Säugetier-DNA-Topoisomerase II, was zu einer Stimulation der DNA-Spaltung führt. [2] Im Vergleich zu denen anderer Antitumor-Medikamente sind die durch diese Verbindung stimulierten Spaltungsintensitätsmuster deutlich unterschiedlich. Es bevorzugt stark ein Cytosin und schließt stattdessen Guanine und Thymine an Position -1 aus, mit einer geringeren Präferenz für ein Adenin an Position +1. [3] Die durch dieses Mittel induzierte Topoisomerase II-vermittelte DNA-Spaltung wird durch 1 mM ATP nur geringfügig (weniger als 3-fach) beeinflusst, was darauf hindeutet, dass es sich im Gegensatz zu Doxorubicin, Etoposid und Mitoxantron um einen ATP-unempfindlichen Topoisomerase II-Inhibitor handelt. [4] Diese Verbindung hemmt signifikant das Wachstum von HT-29-, HeLa- und PC3-Zellen mit IC50-Werten von 4,67 μM, 2,73 μM bzw. 6,38 μM. [5] Es wird im Gegensatz zu den klassischen Topoisomerase II-Inhibitoren (Daunorubicin, Doxorubicin, Idarubicin, Etoposid und Mitoxantron) nicht durch P-Glykoprotein-vermittelten Efflux beeinflusst. [6]