Home Cell Cycle Wee1 Inhibitor Adavosertib (AZD1775, MK-1775)

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Adavosertib (AZD1775, MK-1775) Wee1 Inhibitor

Kat.-Nr.S1525

Adavosertib (MK-1775, AZD1775) ist ein potenter und selektiver Wee1-Inhibitor mit einer IC50 von 5,2 nM in einem zellfreien Assay; behindert den G2-DNA-Schadens-Checkpoint. Phase 2.
Adavosertib (AZD1775, MK-1775) Wee1 Inhibitor Chemical Structure

Chemische Struktur

Molekulargewicht: 500.6

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Qualitätskontrolle

Charge: Reinheit: 99.99%
99.99

Zellkultur, Behandlung & Arbeitskonzentration

Zelllinien Assay-Typ Konzentration Inkubationszeit Formulierung Aktivitätsbeschreibung PMID
ASPC-1 Growth Inhibition Assay IC50=13.2 ± 1.1 μM 25458954
BxPC-3 Growth Inhibition Assay IC50=0.8 ± 0.03 μM 25458954
CFPAC-1 Growth Inhibition Assay IC50=3.3 ± 0.2 μM 25458954
HPAC Growth Inhibition Assay IC50=0.5 ± 0.01 μM 25458954
MIAPaCa-2 Growth Inhibition Assay IC50=0.5 ± 0.05 μM 25458954
PANC-1 Growth Inhibition Assay IC50=10.6 ± 1.1 μM 25458954
SK-N-BE (2) Growth Inhibition Assay IC50=2.4 ± 0.3 μM 25308916
SK-N-BE (2), PAN→MK Growth Inhibition Assay IC50=26.6 ± 9.6 μM 25308916
SK-N-BE (2), MK→PAN Growth Inhibition Assay IC50=2.4 ± 0.3 μM 25308916
SK-N-AS Growth Inhibition Assay IC50=0.50 ± 0.02 μM 25308916
SK-N-DZ Growth Inhibition Assay IC50=0.36 ± 0.01 μM 25308916
SK-N-AS Apoptosis Assay 500 nM 48 h induces cell apoptosis 25308916
SK-N-DZ Apoptosis Assay 500 nM 48 h induces cell apoptosis 25308916
THP-1 Growth Inhibition Assay 125/250/500 nM 48 h increases cell death in a concentration-dependent manner 25084614
MV4-11 Growth Inhibition Assay 125/250/500 nM 48 h increases cell death in a concentration-dependent manner 25084614
U937 Growth Inhibition Assay 125/250/500 nM 48 h increases cell death in a concentration-dependent manner 25084614
HL-60 Growth Inhibition Assay 125/250/500 nM 48 h increases cell death in a concentration-dependent manner 25084614
OCI-AML3 Growth Inhibition Assay 125/250/500 nM 48 h increases cell death in a concentration-dependent manner 25084614
MOLM-13 Growth Inhibition Assay 125/250/500 nM 48 h increases cell death in a concentration-dependent manner 25084614
CMK Cell Viability Assay 10-10000 nM 72 h reduces cell vialibity in a concentration-dependent manner 24962331
CMY Cell Viability Assay 10-10000 nM 72 h reduces cell vialibity in a concentration-dependent manner 24962331
Dayo Growth Inhibition Assay IC50=150 nM 24661910
UW228 Growth Inhibition Assay IC50=232 nM 24661910
IST-MES1 Cell Viability Assay 150/250 nM 72 h enhances the cisplatin cytotoxic effect in a concentration-dependent manner 24365782
IST-MES2 Cell Viability Assay 150/250 nM 72 h enhances the cisplatin cytotoxic effect in a concentration-dependent manner 24365782
REN Cell Viability Assay 150/250 nM 72 h enhances the cisplatin cytotoxic effect in a concentration-dependent manner 24365782
NCI-H2452 Cell Viability Assay 150/250 nM 72 h enhances the cisplatin cytotoxic effect in a concentration-dependent manner 24365782
MSTO-211H Cell Viability Assay 150/250 nM 72 h enhances the cisplatin cytotoxic effect in a concentration-dependent manner 24365782
NCI-H2052 Cell Viability Assay 150/250 nM 72 h enhances the cisplatin cytotoxic effect in a concentration-dependent manner 24365782
WEE1 Growth Inhibition Assay IC50=5.2 nM 23699655
CDC2 Growth Inhibition Assay IC50＞1000 nM 23699655
CDK7 Growth Inhibition Assay IC50＞1000 nM 23699655
MYT1 Growth Inhibition Assay IC50=530 nM 23699655
T98G  Apoptosis Assay 100/250 nM 6 h enhances radiation-induced cell killing 21992793
A549 Apoptosis Assay 200 nM 1 h radiosensitizes NSCLC cells in a p53-dependent manner 21799033
H460 Apoptosis Assay 200 nM 1 h radiosensitizes NSCLC cells in a p53-dependent manner 21799033
H1299 Apoptosis Assay 200 nM 1 h radiosensitizes NSCLC cells in a p53-dependent manner 21799033
Calu-6  Apoptosis Assay 200 nM 1 h radiosensitizes NSCLC cells in a p53-dependent manner 21799033
WiDr Kinase Assays 10-10000 nM 8 h inhibits phosphorylation of CDC2 at Tyr15 with an EC50 value of 85 nmol/L pretreated with gemcitabine 19887545
Function assay Expi293F Binding affinity to recombinant human full-length N-terminal His8-tagged Wee1 (1 to 646 residues) expressed in human Expi293F cells assessed as dessociation constant by quantitative real-time PCR method, Kd = 0.0032 μM. 28792760
Function assay Expi293F Binding affinity to recombinant human full-length N-terminal His8-tagged Wee2 (1 to 567 residues) expressed in human Expi293F cells assessed as dessociation constant by quantitative real-time PCR method, Kd = 0.0039 μM. 28792760
Antiproliferative assay MDA-MB-231 72 hrs Antiproliferative activity against human MDA-MB-231 cells measured after 72 hrs by CellTiter-Blue assay, IC50 = 0.26 μM. 28792760
Antiproliferative assay HEK293T 72 hrs Antiproliferative activity against HEK293T cells measured after 72 hrs by CellTiter-Blue assay, IC50 = 0.29 μM. 28792760
Antiproliferative assay MM1S 72 hrs Antiproliferative activity against human MM1S cells measured after 72 hrs by CellTiter-Blue assay, IC50 = 0.31 μM. 28792760
Function assay HEK293 1 hr Inhibition of human full length PKMYT1 expressed in HEK293 cells using EFS (247 to 259 residues) as substrate after 1 hr by fluorescence polarization immunoasay, Ki = 0.47 μM. 29941193
Function assay HEK293 1 hr Inhibition of human full length PKMYT1 expressed in HEK293 cells using EFS (247 to 259 residues) as substrate after 1 hr by fluorescence polarization immunoasay, IC50 = 4.94 μM. 29941193
Function assay MDA-MB-231 0.1 to 10 uM 6 hrs Inhibition of Wee1 in human MDA-MB-231 cells assessed as decrease in CDK1 phosphorylation at Tyr 15 at 0.1 to 10 uM after 6 hrs by Western blot method 28792760
Function assay HEK293T 0.1 to 10 uM 6 hrs Inhibition of Wee1 in HEK293T cells assessed as decrease in CDK1 phosphorylation at Tyr15 at 0.1 to 10 uM after 6 hrs by Western blot method 28792760
Function assay HEK293T 0.1 to 10 uM 6 hrs Inhibition of PLK1 in HEK293T cells assessed as decrease in TCTP phosphorylation at 0.1 to 10 uM after 6 hrs by Western blot method 28792760
Function assay MDA-MB-23 0.1 to 10 uM 6 hrs Inhibition of PLK1 in human MDA-MB-23 cells assessed as decrease in TCTP phosphorylation at 0.1 to 10 uM after 6 hrs by Western blot method 28792760
qHTS assay TC32 qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for TC32 cells 29435139
qHTS assay U-2 OS qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for U-2 OS cells 29435139
qHTS assay A673 qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for A673 cells 29435139
qHTS assay DAOY qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for DAOY cells 29435139
qHTS assay Saos-2 qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for Saos-2 cells 29435139
qHTS assay BT-37 qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for BT-37 cells 29435139
qHTS assay RD qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for RD cells 29435139
qHTS assay SK-N-SH qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SK-N-SH cells 29435139
qHTS assay BT-12 qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for BT-12 cells 29435139
qHTS assay NB1643 qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for NB1643 cells 29435139
qHTS assay OHS-50 qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for OHS-50 cells 29435139
qHTS assay BT-12 qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for BT-12 cells 29435139
qHTS assay DAOY qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for DAOY cells 29435139
qHTS assay SK-N-SH qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for SK-N-SH cells 29435139
qHTS assay Rh41 qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for Rh41 cells 29435139
qHTS assay A673 qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for A673 cells) 29435139
qHTS assay MG 63 (6-TG R) qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for MG 63 (6-TG R) cells 29435139
qHTS assay U-2 OS qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for U-2 OS cells 29435139
qHTS assay OHS-50 qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for OHS-50 cells 29435139
qHTS assay Rh41 qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for Rh41 cells 29435139
qHTS assay RD qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for RD cells 29435139
qHTS assay SJ-GBM2 qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SJ-GBM2 cells 29435139
qHTS assay SK-N-MC qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SK-N-MC cells 29435139
qHTS assay NB-EBc1 qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for NB-EBc1 cells 29435139
qHTS assay LAN-5 qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for LAN-5 cells 29435139
qHTS assay Rh18 qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for Rh18 cells 29435139
qHTS assay SJ-GBM2 qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for SJ-GBM2 cells 29435139
qHTS assay Saos-2 qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for Saos-2 cells 29435139
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Chemische Informationen, Lagerung & Stabilität

Molekulargewicht 500.6 Formel

C27H32N8O2

 Lagerung (Ab dem Eingangsdatum)
CAS-Nr. 955365-80-7 SDF herunterladen Lagerung von Stammlösungen

Synonyme AZD1775 Smiles CC(C)(C1=NC(=CC=C1)N2C3=NC(=NC=C3C(=O)N2CC=C)NC4=CC=C(C=C4)N5CCN(CC5)C)O

Löslichkeit

In vitro
Charge:

DMSO : 100 mg/mL (199.76 mM)
(Feuchtigkeitskontaminiertes DMSO kann die Löslichkeit verringern. Verwenden Sie frisches, wasserfreies DMSO.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

Molaritätsrechner

Masse Konzentration Volumen Molekulargewicht
Verdünnungsrechner Molekulargewichtsrechner

In vivo
Charge:

In-vivo-Formulierungsrechner (Klare Lösung)

Schritt 1: Geben Sie die untenstehenden Informationen ein (Empfohlen: Ein zusätzliches Tier zur Berücksichtigung von Verlusten während des Experiments)

mg/kg g μL

Schritt 2: Geben Sie die In-vivo-Formulierung ein (Dies ist nur der Rechner, keine Formulierung. Bitte kontaktieren Sie uns zuerst, wenn es im Abschnitt "Löslichkeit" keine In-vivo-Formulierung gibt.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Berechnungsergebnisse:

Arbeitskonzentration: mg/ml;

Methode zur Herstellung der DMSO-Stammlösung: mg Wirkstoff vorgelöst in μL DMSO ( Konzentration der Stammlösung mg/mL, Bitte kontaktieren Sie uns zuerst, wenn die Konzentration die DMSO-Löslichkeit der Wirkstoffcharge überschreitet. )

Methode zur Herstellung der In-vivo-Formulierung: Nehmen Sie μL DMSO Stammlösung, dann hinzufügenμL PEG300, mischen und klären, dann hinzufügenμL Tween 80, mischen und klären, dann hinzufügen μL ddH2O, mischen und klären.

Methode zur Herstellung der In-vivo-Formulierung: Nehmen Sie μL DMSO Stammlösung, dann hinzufügen μL Maisöl, mischen und klären.

Hinweis: 1. Bitte stellen Sie sicher, dass die Flüssigkeit klar ist, bevor Sie das nächste Lösungsmittel hinzufügen.
2. Achten Sie darauf, das/die Lösungsmittel der Reihe nach hinzuzufügen. Sie müssen sicherstellen, dass die bei der vorherigen Zugabe erhaltene Lösung eine klare Lösung ist, bevor Sie mit der Zugabe des nächsten Lösungsmittels fortfahren. Physikalische Methoden wie Vortex, Ultraschall oder ein heißes Wasserbad können zur Unterstützung des Lösens verwendet werden.

Wirkmechanismus

Merkmale
The first reported Wee1 inhibitor.
Targets/IC50/Ki
Wee1
(Cell-free assay)
5.2 nM
In vitro

Adavosertib (MK-1775) hemmt die Wee1-Kinase ATP-kompetitiv. Im Vergleich zu Wee1 zeigt es eine 2- bis 3-fach geringere Potenz gegen Yes mit einer IC50 von 14 nM, eine 10-fach geringere Potenz gegen sieben andere Kinasen mit >80%iger Hemmung bei 1 µM und eine >100-fache Selektivität gegenüber humanem Myt 1, einer weiteren Kinase, die die Cyclin-abhängige Kinase 1 (CDC2) durch Phosphorylierung an einer alternativen Stelle (Thr14) hemmt. Durch die Aufhebung des DNA-Schadens-Checkpoints durch Blockade der Wee1-Aktivität in WiDr-Zellen mit mutiertem p53 hemmt diese Verbindung die basale Phosphorylierung von CDC2 an Tyr15 (CDC2Y15) mit einer EC50 von 49 nM und unterdrückt die induzierte Phosphorylierung von CDC2 und den Zellzyklusarrest dosisabhängig mit einer EC50 von 82 nM und 81 nM, 180 nM und 163 nM sowie 159 nM und 160 nM. Eine alleinige Behandlung mit 30-100 nM hat keine signifikante antiproliferative Wirkung in WiDr- und H1299-Zellen, während bei 300 nM, ausreichend zur Hemmung von Wee1 um >80 %, moderate, aber signifikante antiproliferative Wirkungen von 34,1 % in WiDr-Zellen und 28,4 % in H1299-Zellen zeigt.

Kinase-Assay
In-vitro-Kinaseassays
Rekombinantes humanes Wee1 wird verwendet. Die Kinase-Reaktion wird mit 10 μM ATP, 1,0 μCi [γ-33P]ATP und 2,5 μg Poly(Lys, Tyr) als Substrat in Gegenwart steigender Konzentrationen von Adavosertib (MK-1775) bei 30 °C für 30 Minuten durchgeführt. Die in das Substrat eingebaute Radioaktivität wird auf MultiScreen-PH-Platten eingefangen und in einem Flüssigszintillationszähler gezählt.
In vivo

Eine alleinige Adavosertib (MK-1775)-Behandlung mit ~20 mg/kg zeigt minimale Antitumorwirkungen gegen WiDr-Xenografts in Ratten mit einem T/C von 69 % an Tag 3. Ihre Antitumorwirksamkeit in den Nacktratten-Xenograftmodellen HeLa-luc und TOV21G-shp53 ist ebenfalls moderat.

Literatur

Anwendungen

Methoden Biomarker Bilder PMID
Western blot p-Cdk1(Y15) / Cdk1 p-KAP1(S824) / p-Chk2(T68) / p-Chk1(S345) PARP / CF-PARP / pH3(S10) / p-CDC25c(S216) / p-CDK2(Y15) WEE1
S1525-WB1
25609063
Immunofluorescence tubulin / p-HH3(S10) γH2AX Cleaved caspase-3 / pH3
S1525-IF1
30755439
Growth inhibition assay Cell viability IC50
S1525-viability
25458954

Klinische Studieninformationen

(Daten von https://clinicaltrials.gov, aktualisiert am 2024-05-22)

NCT-Nummer Rekrutierung Erkrankungen Sponsor/Kooperationspartner Startdatum Phasen
NCT03253679 Completed
Advanced Malignant Solid Neoplasm|Refractory Malignant Solid Neoplasm
National Cancer Institute (NCI)
 January 16 2019 Phase 2
NCT03668340 Active not recruiting
Uterine Cancer
Dana-Farber Cancer Institute|AstraZeneca
 October 22 2018 Phase 2
NCT03028766 Completed
Hypopharynx Squamous Cell Carcinoma|Oral Cavity Squamous Cell Carcinoma|Larynx Cancer
University of Birmingham|AstraZeneca|Cancer Research UK
 June 22 2017 Phase 1

Technischer Support

Handhabungshinweise

Tel: +1-832-582-8158 Ext:3

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Häufig gestellte Fragen

Frage 1:
How to prepare its methylcellulose solution? and how to prepare methylcellulose itself? Once make the solution, how should i keep it?

Antwort:
It is a suspension or emulsion in 0.5% methylcellulose, and it is ok to treat mice orally. It is recommended to dissolve methylcellulose in saline. It will take some time to dissolve methylcellulose, and you can vortex it for a while. The methylcellulose solution of this compound can be stored at 4°C for a week.