Home JAK/STAT JAK Inhibitor Baricitinib (LY3009104)

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Baricitinib (LY3009104) JAK Inhibitor

Kat.-Nr.S2851

Baricitinib (LY3009104) ist ein selektiver JAK1- und JAK2-Inhibitor mit einer IC50 von 5,9 nM und 5,7 nM in zellfreien Assays, ca. 70- und ca. 10-fach selektiver gegenüber JAK3 und Tyk2, keine Hemmung von c-Met und Chk2. Es wurde festgestellt, dass es den Durchtritt des Virus in Zielzellen reduziert oder unterbricht und in der Behandlungsforschung für COVID-19 eingesetzt wird. Phase 3.
Baricitinib (LY3009104) JAK Inhibitor Chemical Structure

Chemische Struktur

Molekulargewicht: 371.42

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Qualitätskontrolle

Charge: Reinheit: 99.96%
99.96

Zellkultur, Behandlung & Arbeitskonzentration

Zelllinien Assay-Typ Konzentration Inkubationszeit Formulierung Aktivitätsbeschreibung PMID
human CD34+ cells Function assay 45 mins Inhibition of JAK2 homodimer in human CD34+ cells spiked into human whole blood assessed as inhibition of EPO-induced STAT-5 phosphorylation preincubated for 45 mins followed by EPO addition measured after 15 mins by FACS analysis, IC50=0.0878μM 24417533
human UT7 cells Function assay Inhibition of JAK2 in human UT7 cells assessed as suppression of EPO-stimulated STAT5 phosphorylation by AlphaScreen assay 26372653
human TF1 cells Function assay Inhibition of JAK1 in human TF1 cells assessed as suppression of IL6-stimulated STAT3 phosphorylation by AlphaScreen assay 26372653
CD34+ Function assay 45 mins Inhibition of JAK2 homodimer in human CD34+ cells spiked into human whole blood assessed as inhibition of EPO-induced STAT-5 phosphorylation preincubated for 45 mins followed by EPO addition measured after 15 mins by FACS analysis, IC50 = 0.0878 μM. 24417533
TF1 Function assay Inhibition of JAK1 in human TF1 cells assessed as suppression of IL6-stimulated STAT3 phosphorylation by AlphaScreen assay, INH = 0.017 μM. 26372653
UT7 Function assay Inhibition of JAK2 in human UT7 cells assessed as suppression of EPO-stimulated STAT5 phosphorylation by AlphaScreen assay, INH = 0.31 μM. 26372653
HeLa Function assay 5 uM 2 hrs Inhibition of IFNgamma-induced JAK2 phosphorylation in human HeLa cells at 5 uM incubated for 2 hrs by Western blot method 27137359
A673 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for A673 cells 29435139
SK-N-SH qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SK-N-SH cells 29435139
NB1643 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for NB1643 cells 29435139
Rh41 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for Rh41 cells 29435139
LAN-5 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for LAN-5 cells 29435139
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Chemische Informationen, Lagerung & Stabilität

Molekulargewicht 371.42 Formel

C16H17N7O2S

 Lagerung (Ab dem Eingangsdatum)
CAS-Nr. 1187594-09-7 SDF herunterladen Lagerung von Stammlösungen

Synonyme INCB028050, LY3009104 Smiles CCS(=O)(=O)N1CC(C1)(CC#N)N2C=C(C=N2)C3=C4C=CNC4=NC=N3

Löslichkeit

In vitro
Charge:

DMSO : 74 mg/mL (199.23 mM)
(Feuchtigkeitskontaminiertes DMSO kann die Löslichkeit verringern. Verwenden Sie frisches, wasserfreies DMSO.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

Molaritätsrechner

Masse Konzentration Volumen Molekulargewicht
Verdünnungsrechner Molekulargewichtsrechner

In vivo
Charge:

In-vivo-Formulierungsrechner (Klare Lösung)

Schritt 1: Geben Sie die untenstehenden Informationen ein (Empfohlen: Ein zusätzliches Tier zur Berücksichtigung von Verlusten während des Experiments)

mg/kg g μL

Schritt 2: Geben Sie die In-vivo-Formulierung ein (Dies ist nur der Rechner, keine Formulierung. Bitte kontaktieren Sie uns zuerst, wenn es im Abschnitt "Löslichkeit" keine In-vivo-Formulierung gibt.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Berechnungsergebnisse:

Arbeitskonzentration: mg/ml;

Methode zur Herstellung der DMSO-Stammlösung: mg Wirkstoff vorgelöst in μL DMSO ( Konzentration der Stammlösung mg/mL, Bitte kontaktieren Sie uns zuerst, wenn die Konzentration die DMSO-Löslichkeit der Wirkstoffcharge überschreitet. )

Methode zur Herstellung der In-vivo-Formulierung: Nehmen Sie μL DMSO Stammlösung, dann hinzufügenμL PEG300, mischen und klären, dann hinzufügenμL Tween 80, mischen und klären, dann hinzufügen μL ddH2O, mischen und klären.

Methode zur Herstellung der In-vivo-Formulierung: Nehmen Sie μL DMSO Stammlösung, dann hinzufügen μL Maisöl, mischen und klären.

Hinweis: 1. Bitte stellen Sie sicher, dass die Flüssigkeit klar ist, bevor Sie das nächste Lösungsmittel hinzufügen.
2. Achten Sie darauf, das/die Lösungsmittel der Reihe nach hinzuzufügen. Sie müssen sicherstellen, dass die bei der vorherigen Zugabe erhaltene Lösung eine klare Lösung ist, bevor Sie mit der Zugabe des nächsten Lösungsmittels fortfahren. Physikalische Methoden wie Vortex, Ultraschall oder ein heißes Wasserbad können zur Unterstützung des Lösens verwendet werden.

Wirkmechanismus

Targets/IC50/Ki
JAK2
(Cell-free assay)
5.7 nM
JAK1
(Cell-free assay)
5.9 nM
TYK2
(Cell-free assay)
53 nM
JAK3
(Cell-free assay)
>400 nM
In vitro

Baricitinib (LY3009104) hemmt die IL-6-stimulierte Phosphorylierung des kanonischen Substrats STAT3 (pSTAT3) und die nachfolgende Produktion des Chemokins MCP-1 mit IC50-Werten von 44 nM bzw. 40 nM in PBMCs. Diese Verbindung hemmt auch pSTAT3, stimuliert durch IL-23 mit IC50 von 20 nM in isolierten naiven T-Zellen.

Kinase-Assay
Biochemische Assays
Enzymassays für Baricitinib (LY3009104) werden unter Verwendung eines homogenen, zeitaufgelösten Fluoreszenzassays mit rekombinanten Epitop-markierten Kinasedomänen (JAK1, 837-1142; JAK2, 828-1132; JAK3, 718-1124; Tyk2, 873-1187) oder Vollängenenzym (cMET und Chk2) und Peptidsubstrat durchgeführt. Jede Enzymreaktion wird mit oder ohne diese Verbindung (11-Punkt-Verdünnung), JAK-, cMET- oder Chk2-Enzym, 500 nM (100 nM für Chk2) Peptid, ATP (bei der Km spezifisch für jede Kinase oder 1 mM) und 2,0 % DMSO in Assay-Puffer durchgeführt. Der berechnete IC50-Wert ist die Konzentration, die zur Hemmung von 50 % des Fluoreszenzsignals erforderlich ist.
In vivo

Baricitinib (LY3009104) hemmt die IL-6-stimulierte Phosphorylierung von STAT3 in Vollblut mit einer IC50 von 128 nM. Es wird erwartet, dass diese Verbindung (10 mg/kg p.o.) die JAK1/2-Signalübertragung (um ≥50 %) in Ratten für etwa 8 Stunden hemmt. Es (10 mg/mL, p.o.) hemmt die Krankheitsscores dosisabhängig bei Ratten mit etablierter Krankheit im Adjuvans-Arthritis-Modell. Diese Behandlung hemmt im Vergleich zum Vehikel die Zunahme des Hinterpfotenvolumens während der 2 Behandlungswochen um 50 % bei einer Dosis von 1 mg/kg und um >95 % bei Dosen von 3 mg/kg oder 10 mg/kg. Die Verbindung hemmt im Vergleich zum Vehikel auch den kombinierten Score aus Immuninfiltrat, Ödem und periartikulärem Gewebeerscheinungsbild um 27 % bei einer Dosis von 1 mg/kg, 64 % bei Dosen von 3 mg/kg und 82 % bei Dosen von 10 mg/kg bei Ratten mit etablierter Krankheit im Adjuvans-Arthritis-Modell. Es reduziert die Knochenresorption um 15 %, 61 % und 67 % mit steigender Dosis (1, 3 und 10 mg/kg) bei Ratten mit etablierter Krankheit im Adjuvans-Arthritis-Modell. Diese Chemikalie (10 mg/kg, täglich für 2 Wochen, p.o.) führt zu radiographischen Verbesserungen mit Wiederherstellung der normalen Architektur und des Erscheinungsbildes von Knöchel und Tarsalia bei Ratten mit etablierter Krankheit im Adjuvans-Arthritis-Modell. Es reduziert die pSTAT3-Spiegel dosis- und zeitabhängig im peripheren Blut von rAIA-Tieren. Dieses Mittel (10 mg/mL, p.o.) verbessert einen kombinierten Score von Gelenkschäden um 47 % im murinen CIA-Modell. Es (10 mg/kg) reduziert Pannus (74 %) und Knochenschäden (78 %) und verbessert Knorpelschäden (43 %) und Entzündungszeichen (33 %), was zu einer 53 %igen Verbesserung eines aggregierten Krankheitsscores im Kollagen-Ab-induzierten Arthritis (CAIA)-Mausmodell führt. Die Verbindung (10 mg/kg) hemmt die Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ um 48 % sowohl im CIA- als auch im CAIA-Modell.

Es ist wirksam bei Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis, die auf krankheitsmodifizierende Medikamente und Biologika refraktär sind.

Es hemmt bevorzugt JAK1 und JAK2 mit einer 10-fachen Selektivität gegenüber Tyk2 und einer 100-fachen Selektivität gegenüber JAK3. Die beobachteten Wirkungen von GLPG-0634 auf den ACR20 scheinen, wenn auch in einer kleineren Studie, mindestens so gut zu sein wie die mit Tofacitinib beobachteten und denen von Baricitinib überlegen, da diese Chemikalie die ACR20-Werte in Phase-IIa-Studien nur moderat beeinflusst.

Es hat die dosislimitierende Nebenwirkung, Anämie zu induzieren, die auf seine Auswirkungen auf JAK2 zurückgeführt wurde, hat aber eindeutig Wirksamkeit gezeigt.

Literatur
  • [4] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22812580/

Anwendungen

Methoden Biomarker Bilder PMID
Western blot phSTAT1 / phSTAT3
S2851-WB1
28369741

Klinische Studieninformationen

(Daten von https://clinicaltrials.gov, aktualisiert am 2024-05-22)

NCT-Nummer Rekrutierung Erkrankungen Sponsor/Kooperationspartner Startdatum Phasen
NCT05914584 Not yet recruiting
Hospital-acquired Pneumonia
Nantes University Hospital
 July 1 2023 Phase 2|Phase 3
NCT05189106 Recruiting
Amyotrophic Lateral Sclerosis|Alzheimer Disease|Mild Cognitive Impairment
Massachusetts General Hospital
 December 5 2022 Phase 1|Phase 2
NCT05074420 Recruiting
Covid19|Corona Virus Infection
Eli Lilly and Company
 December 21 2021 Phase 3
NCT04208464 Completed
Idiopathic Inflammatory Myopathies
University of Manchester|Eli Lilly and Company|Clinical Trials Unit Manchester|Karolinska Institutet
 October 7 2021 Phase 2
NCT04358614 Completed
COVID|Pneumonia
Fabrizio Cantini|Hospital of Prato
 March 16 2020 Phase 2|Phase 3

Technischer Support

Handhabungshinweise

Tel: +1-832-582-8158 Ext:3

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Häufig gestellte Fragen

Frage 1:
Do you know if it will dissolve directly into 0.5% methylcellulose (vehicle for oral gavage treatments) or is acid required to dissolve this compound?

Antwort:
It can be dissolved directly into 0.5% methylcellulose, as cited from the reference. We also tested dissolving it into 30% PEG400/0.5% Tween80/5% propylene glycol, and the solubility is about 30 mg/mL.