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Alectinib (CH5424802) ALK Inhibitor

Name: Alectinib (CH5424802)
Brand: Selleck Chemicals
SKU: S2762
Rating: 5 (104 reviews)

Kat.-Nr.S2762

Alectinib ist ein potenter ALK-Inhibitor mit einem IC50-Wert von 1,9 nM in zellfreien Assays, empfindlich gegenüber der L1196M-Mutation und höherer Selektivität für ALK als PF-02341066, NVP-TAE684 und PHA-E429.

Alectinib (CH5424802) ALK Inhibitor Chemical Structure

Chemische Struktur

Molekulargewicht: 482.62

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Qualitätskontrolle

Charge: Reinheit: 99.95%

99.95

Verwandte Ziele	EGFR VEGFR PDGFR FGFR c-Met Src MEK CSF-1R FLT3 HER2
Weitere ALK Inhibitoren	TAE684 (NVP-TAE684) GSK1838705A Repotrectinib (TPX-0005) AZD3463 Ensartinib dihydrochloride AP26113-analog (ALK-IN-1) ASP3026 NVL-655 (Neladalkib) Envonalkib Belizatinib (TSR-011)

Zellkultur, Behandlung & Arbeitskonzentration

Zelllinien	Assay-Typ	Konzentration	Inkubationszeit	Formulierung	Aktivitätsbeschreibung	PMID
NCI-H2228	Kinase assay	~1 μM			prevents autophosphorylation of ALK	21575866
KARPAS-299	Growth inhibitory assay	~10 μM			IC50=3 nM	21575866
SR	Growth inhibitory assay	~10 μM			IC50=6.9 nM	21575866
HDLM-2	Growth inhibitory assay	~10 μM			IC50>10,000 nM	21575866
NB-1	Growth inhibitory assay	~10 μM			IC50=4.5 nM	21575866
KELLY	Growth inhibitory assay	~10 μM			IC50=62 nM	21575866
SK-N-FI	Growth inhibitory assay	~10 μM			IC50>10,000 nM	21575866
NCI-H2228	Growth inhibitory assay	~10 μM			IC50=53 nM	21575866
Calu-3	Growth inhibitory assay	~10 μM			IC50=>10,000 nM	21575866
PC-1	Growth inhibitory assay	~10 μM			IC50>10,000 nM	21575866
NCI-H23	Growth inhibitory assay	~10 μM			IC50=3600 nM	21575866
Calu-1	Growth inhibitory assay	~10 μM			IC50>10,000 nM	21575866
NCI-H2009	Growth inhibitory assay	~10 μM			IC50>10,000 nM	21575866
NCI-H1993	Growth inhibitory assay	~10 μM			IC50>10,000 nM	21575866
MKN-45	Growth inhibitory assay	~10 μM			IC50>10,000 nM	21575866
SNU-5	Growth inhibitory assay	~10 μM			IC50=1800 nM	21575866
KATO-III	Growth inhibitory assay	~10 μM			IC50=7900 nM	21575866
SK-BR-3	Growth inhibitory assay	~10 μM			IC50>10,000 nM	21575866
BT-483	Growth inhibitory assay	~10 μM			IC50>10,000 nM	21575866
PC-3	Growth inhibitory assay	~10 μM			IC50>10,000 nM	21575866
22Rv1	Growth inhibitory assay	~10 μM			IC50>10,000 nM	21575866
U-87 MG	Growth inhibitory assay	~10 μM			IC50>10,000 nM	21575866
H3122	Growth inhibitory assay	~10 μM			IC50=33 nM	25096400
LC-2/ad	Apoptosis assay	~1 μM		DMSO	induces apoptosis	25349307
LC-2/ad	Function assay	~1 μM		DMSO	inhibits the MAPK signaling pathway	25349307
Ba/F3	Function assay	~1 μM		DMSO	suppresses phosphorylation of ERK and increases the abundance of BIM	25349307
SNU-2535	Growth inhibitory assay	~10 μM			IC50=33.1 nM	26849637
SNU-2535	Kinase assay	~1 μM			inhibits the phosphorylation of ALK and its downstream molecules ERK1/2 and AKT	26849637
Ba/F3	Function assay		72 hrs		Inhibition of EML4-ALK C1156Y mutant (unknown origin) expressed in mouse Ba/F3 cells assessed as cell viability after 72 hrs by MTS assay, IC50 = 0.002 μM.	26568289
Ba/F3	Function assay		72 hrs		Inhibition of EML4-ALK S1206Y mutant (unknown origin) expressed in mouse Ba/F3 cells assessed as cell viability after 72 hrs by MTS assay, IC50 = 0.002 μM.	26568289
Ba/F3	Function assay		72 hrs		Inhibition of wild type EML4-ALK (unknown origin) expressed in mouse Ba/F3 cells assessed as cell viability after 72 hrs by MTS assay, IC50 = 0.002 μM.	26568289
KARPAS299	Antiproliferative assay		96 hrs		Antiproliferative activity against human KARPAS299 cells after 96 hrs by cell counting assay, IC50 = 0.003 μM.	22225917
Ba/F3	Function assay		72 hrs		Inhibition of EML4-ALK F1174L mutant (unknown origin) expressed in mouse Ba/F3 cells assessed as cell viability after 72 hrs by MTS assay, IC50 = 0.003 μM.	26568289
Ba/F3	Function assay		72 hrs		Inhibition of EML4-ALK G1269A mutant (unknown origin) expressed in mouse Ba/F3 cells assessed as cell viability after 72 hrs by MTS assay, IC50 = 0.009 μM.	26568289
NCI-H3122	Antiproliferative assay		72 hrs		Antiproliferative activity against human NCI-H3122 cells after 72 hrs by CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay, EC50 = 0.009 μM.	26568289
KARPAS299	Antiproliferative assay		72 hrs		Antiproliferative activity against human KARPAS299 cells after 72 hrs by SRB/CCK-8 assay, IC50 = 0.015 μM.	27131066
NCI-H3122	Antiproliferative assay		72 hrs		Antiproliferative activity against human NCI-H3122 cells after 72 hrs by SRB/CCK-8 assay, IC50 = 0.0174 μM.	27131066
SUP-M2	Antiproliferative assay		72 hrs		Antiproliferative activity against human SUP-M2 cells after 72 hrs by SRB/CCK-8 assay, IC50 = 0.0179 μM.	27131066
NCI-H3122	Function assay		72 hrs		Inhibition of ALK expressed in human NCI-H3122 cells assessed as cell growth inhibition after 72 hrs by SRB/CCK-8 assay, IC50 = 0.019 μM.	27131066
NCI-H3122	Antiproliferative assay		72 hrs		Antiproliferative activity against ALK-dependent human NCI-H3122 cells after 72 hrs, IC50 = 0.019 μM.	26476749
SU-DHL1	Antiproliferative assay		72 hrs		Antiproliferative activity against human SU-DHL1 cells after 72 hrs by SRB/CCK-8 assay, IC50 = 0.0205 μM.	27131066
NIH/3T3	Antiproliferative assay		72 hrs		Antiproliferative activity against mouse NIH/3T3 cells expressing wild type EML4-ALK after 72 hrs by SRB/CCK-8 assay, IC50 = 0.0323 μM.	27131066
Ba/F3	Function assay		72 hrs		Inhibition of EML4-ALK 1151Tins mutant (unknown origin) expressed in mouse Ba/F3 cells assessed as cell viability after 72 hrs by MTS assay, IC50 = 0.072 μM.	26568289
Ba/F3	Function assay		72 hrs		Inhibition of EML4-ALK L1196M mutant (unknown origin) expressed in mouse Ba/F3 cells assessed as cell viability after 72 hrs by MTS assay, IC50 = 0.09 μM.	26568289
NIH/3T3	Antiproliferative assay		72 hrs		Antiproliferative activity against mouse NIH/3T3 cells expressing EML4-ALK L1196 mutant after 72 hrs by SRB/CCK-8 assay, IC50 = 0.132 μM.	27131066
Ba/F3	Function assay		72 hrs		Inhibition of EML4-ALK L1152R mutant (unknown origin) expressed in mouse Ba/F3 cells assessed as cell viability after 72 hrs by MTS assay, IC50 = 0.169 μM.	26568289
Ba/F3	Function assay		72 hrs		Inhibition of EML4-ALK G1202R mutant (unknown origin) expressed in mouse Ba/F3 cells assessed as cell viability after 72 hrs by MTS assay, IC50 = 0.207 μM.	26568289
DFCI114	Antiproliferative assay		72 hrs		Antiproliferative activity against human DFCI114 cells expressing EML4-ALK G1269A mutant after 72 hrs by CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay, EC50 = 0.207 μM.	26568289
CHLA20	Antiproliferative assay		72 hrs		Antiproliferative activity against human CHLA20 cells expressing EML4-ALK R1275Q mutant after 72 hrs by CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay, EC50 = 0.43 μM.	26568289
Kelly	Antiproliferative assay		72 hrs		Antiproliferative activity against human Kelly cells expressing EML4-ALK F1174L mutant after 72 hrs by CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay, EC50 = 0.434 μM.	26568289
DFCI76	Antiproliferative assay		72 hrs		Antiproliferative activity against human DFCI76 cells expressing EML4-ALK L1152R mutant after 72 hrs by CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay, EC50 = 0.511 μM.	26568289
LAN5	Antiproliferative assay		72 hrs		Antiproliferative activity against human LAN5 cells expressing EML4-ALK R1275Q mutant after 72 hrs by CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay, EC50 = 0.617 μM.	26568289
SMS-KCNR	Antiproliferative assay		72 hrs		Antiproliferative activity against human SMS-KCNR cells expressing EML4-ALK R1275Q mutant after 72 hrs by CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay, EC50 = 0.765 μM.	26568289
SK-N-SH	Antiproliferative assay		72 hrs		Antiproliferative activity against human SK-N-SH cells expressing EML4-ALK F1174L mutant after 72 hrs by CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay, EC50 = 0.872 μM.	26568289
SH-SY5Y	Antiproliferative assay		72 hrs		Antiproliferative activity against human SH-SY5Y cells expressing EML4-ALK F1174L mutant after 72 hrs by CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay, EC50 = 1.15 μM.	26568289
SK-N-BE(2)	Antiproliferative assay		72 hrs		Antiproliferative activity against human SK-N-BE(2) cells expressing wild type EML4-ALK after 72 hrs by CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay, EC50 = 1.554 μM.	26568289
LAN1	Antiproliferative assay		72 hrs		Antiproliferative activity against human LAN1 cells expressing EML4-ALK F1174L mutant after 72 hrs by CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay, EC50 = 2.004 μM.	26568289
SK-N-AS	Antiproliferative assay		72 hrs		Antiproliferative activity against human SK-N-AS cells expressing wild type EML4-ALK after 72 hrs by CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay, EC50 = 2.139 μM.	26568289
SK-N-FI	Antiproliferative assay		72 hrs		Antiproliferative activity against human SK-N-FI cells expressing wild type EML4-ALK after 72 hrs by CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay, EC50 = 2.401 μM.	26568289
NIH/3T3	Antitumor assay	50 mg/kg	10 days		Antitumor activity against mouse NIH/3T3 cells expressing EML4-ALK L1196M mutant xenografted in nude mouse assessed as tumor stasis at 50 mg/kg, po qd administered for 10 days	27131066
NIH/3T3	Antitumor assay	50 mg/kg	10 days		Antitumor activity against mouse NIH/3T3 cells expressing EML4-ALK L1196M mutant xenografted in nude mouse assessed as partial tumor regression at 50 mg/kg, po qd administered for 10 days	27131066
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Chemische Informationen, Lagerung & Stabilität

Molekulargewicht	482.62	Formel	C₃₀H₃₄N₄O₂	Lagerung (Ab dem Eingangsdatum)	3 Jahre-20°CPulver
CAS-Nr.	1256580-46-7	SDF herunterladen		Lagerung von Stammlösungen	1 Jahr-80°Cin Lösungsmittel 1 Monat-20°Cin Lösungsmittel
Synonyme	AF-802, RG-7853,CH5424802			Smiles	CCC1=CC2=C(C=C1N3CCC(CC3)N4CCOCC4)C(C5=C(C2=O)C6=C(N5)C=C(C=C6)C#N)(C)C

Löslichkeit

In vitro
Charge:

DMSO : 7 mg/mL (14.5 mM)
(Feuchtigkeitskontaminiertes DMSO kann die Löslichkeit verringern. Verwenden Sie frisches, wasserfreies DMSO.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

DMSO : 2 mg/mL (4.14 mM)
(Feuchtigkeitskontaminiertes DMSO kann die Löslichkeit verringern. Verwenden Sie frisches, wasserfreies DMSO.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

DMSO : 6 mg/mL (12.43 mM)
(Feuchtigkeitskontaminiertes DMSO kann die Löslichkeit verringern. Verwenden Sie frisches, wasserfreies DMSO.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

DMSO : 6 mg/mL (12.43 mM)
(Feuchtigkeitskontaminiertes DMSO kann die Löslichkeit verringern. Verwenden Sie frisches, wasserfreies DMSO.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

4-Methylpyridine : 21 mg/mL

DMSO : 0.5 mg/mL (1.03 mM)
(Feuchtigkeitskontaminiertes DMSO kann die Löslichkeit verringern. Verwenden Sie frisches, wasserfreies DMSO.)

Water : Insoluble

Molaritätsrechner

Masse	Konzentration	Volumen	Molekulargewicht
=	×	×

Verdünnungsrechner Molekulargewichtsrechner

In vivo Charge:
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.

In-vivo-Formulierungsrechner (Klare Lösung)

Schritt 1: Geben Sie die untenstehenden Informationen ein (Empfohlen: Ein zusätzliches Tier zur Berücksichtigung von Verlusten während des Experiments)

Dosierung: mg/kg Durchschnittsgewicht der Tiere: g Dosiervolumen pro Tier:μL Anzahl der Tiere:

Schritt 2: Geben Sie die In-vivo-Formulierung ein (Dies ist nur der Rechner, keine Formulierung. Bitte kontaktieren Sie uns zuerst, wenn es im Abschnitt "Löslichkeit" keine In-vivo-Formulierung gibt.)

% DMSO + % + % Tween 80 + % ddH₂O

%DMSO+ %

Berechnungsergebnisse:

Arbeitskonzentration: mg/ml;

Methode zur Herstellung der DMSO-Stammlösung: mg Wirkstoff vorgelöst in μL DMSO ( Konzentration der Stammlösung mg/mL, Bitte kontaktieren Sie uns zuerst, wenn die Konzentration die DMSO-Löslichkeit der Wirkstoffcharge überschreitet. )

Methode zur Herstellung der In-vivo-Formulierung: Nehmen Sie μL DMSO Stammlösung, dann hinzufügenμL PEG300, mischen und klären, dann hinzufügenμL Tween 80, mischen und klären, dann hinzufügen μL ddH₂O, mischen und klären.

Methode zur Herstellung der In-vivo-Formulierung: Nehmen Sie μL DMSO Stammlösung, dann hinzufügen μL Maisöl, mischen und klären.

Hinweis: 1. Bitte stellen Sie sicher, dass die Flüssigkeit klar ist, bevor Sie das nächste Lösungsmittel hinzufügen.
2. Achten Sie darauf, das/die Lösungsmittel der Reihe nach hinzuzufügen. Sie müssen sicherstellen, dass die bei der vorherigen Zugabe erhaltene Lösung eine klare Lösung ist, bevor Sie mit der Zugabe des nächsten Lösungsmittels fortfahren. Physikalische Methoden wie Vortex, Ultraschall oder ein heißes Wasserbad können zur Unterstützung des Lösens verwendet werden.

Wirkmechanismus

Targets/IC₅₀/Ki	ALK (F1174L) (Cell-free assay) 1 nM ALK (Cell-free assay) 1.9 nM ALK (R1275Q) (Cell-free assay) 3.5 nM
In vitro	Der Dissoziationskonstanten (KD)-Wert von CH5424802 für ALK im ATP-kompetitiven Modus beträgt 2,4 nM. CH5424802 hat eine erhebliche Hemmwirkung sowohl gegen natives ALK als auch gegen L1196M mit K_i von 0,83 nM bzw. 1,56 nM. CH5424802 verhindert die Autophosphorylierung von ALK in NCI-H2228 NSCLC-Zellen, die EML4-ALK exprimieren. CH5424802 unterdrückt auch die Phosphorylierung von STAT3 und AKT, aber nicht die von ERK1/2. CH5424802 hemmt die Phosphorylierung von STAT3 an Tyr705 vollständig. CH5424802 ist vorzugsweise wirksam gegen NCI-H2228-Zellen, die EML4-ALK exprimieren, aber nicht gegen ALK-Fusions-negative NSCLC-Zelllinien, einschließlich HCC827-Zellen (EGFR-Exon-19-Deletion), A549-Zellen (KRAS-Mutante) oder NCI-H522-Zellen (EGFR-Wildtyp, KRAS-Wildtyp und ALK-Wildtyp) in Monolayer-Kultur. CH5424802 löst einen apoptotischen Marker – Caspase-3/7-ähnliche Aktivierung – in NCI-H2228-Sphäroidzellen aus. CH5424802 blockiert das Wachstum von zwei Lymphomlinien, KARPAS-299 und SR, mit NPM-ALK-Fusionsprotein, beeinflusst aber nicht das Wachstum einer HDLM-2-Lymphomlinie ohne ALK-Fusion. CH5424802 zeigt eine hohe Zielselektivität und die stärkere antiproliferative Aktivität gegen KARPAS-299. CH5424802 hemmt KAPRAS-299 mit einer IC50 von 3 nM und KDR mit einer IC50 von 1,4 μM. Die metabolische Stabilität von CH5424802 ist sehr hoch.
Kinase-Assay	Kinase-Inhibitions-Assays in vitro
Kinase-Assay	Die Hemmfähigkeit gegen jede Kinase außer MEK1 und Raf-1 wird durch die Untersuchung ihrer Fähigkeit, verschiedene Substratpeptide in Gegenwart von CH5424802 zu phosphorylieren, unter Verwendung des zeitaufgelösten Fluoreszenzresonanzenergietransfer-Assays (TR-FRET) oder des Fluoreszenzpolarisations-Assays (FP) bewertet. Die Hemmwirkung gegen MEK1 wird durch die quantitative Analyse der Phosphorylierung eines Substratpeptids durch ein rekombinantes ERK2-Protein in Gegenwart von CH5424802 bewertet. Die Hemmwirkung gegen Raf-1 wird durch die Untersuchung der Fähigkeit der Kinasen, MEK1 in Gegenwart von CH5424802 zu phosphorylieren, bewertet.
In vivo	Die orale Verabreichung von CH5424802 hemmt das Tumorwachstum dosisabhängig mit einer ED50 von 0,46 mg/kg und führt zu einer Tumorregression. Die Behandlung mit 20 mg/kg CH5424802 zeigt eine schnelle Tumorregression um 168 %, das Tumorvolumen in jeder Maus beträgt nach 11 Tagen Behandlung (an Tag 28) <30 mm³, ein potenter Antitumoreffekt wird aufrechterhalten und ein erneutes Tumorwachstum tritt während der 4-wöchigen medikamentenfreien Periode nicht auf. Die Halbwertszeit und die orale Bioverfügbarkeit von CH5424802 bei Mäusen betragen 8,6 Stunden bzw. 70,8 %. Bei einer wiederholten Dosis von 6 mg/kg erreichten die mittleren Plasmaspiegel 1,7, 1,5 und 0,3 nM 2, 7 und 24 Stunden nach der Dosis. Die Verabreichung von CH5424802 führt zur Verhinderung des Tumorwachstums und zur Tumorregression. Die Tumorwachstumshemmung bei 20 mg/kg beträgt 119 % für KARPAS-299 und 104 % für NB-1 an Tag 20. CH5424802 hemmt die Phosphorylierung von STAT3 dosisabhängig (2–20 mg/kg). Eine teilweise Abnahme der AKT-Phosphorylierung wird auch in CH5424802-behandelten Xenograft-Tumoren beobachtet.
Literatur	[1] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21575866/ [2] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22225917/

Anwendungen

Methoden	Biomarker	Bilder	PMID
Western blot	pALK / ALK / pAKT / AKT / pERK / ERK / pS6 / S6 PARP / cleaved PARP / Akt / caspase 3 / Cleaved caspase 3 pROS1 / ROS1 / pSTAT3 / STAT3 p-EGFR Tyr1068 / EGFR / p-HER3 Tyr1222 / HER3 / p-IGF-1R Tyr1135 / IGF-1R		25228534
Growth inhibition assay	Cell viability		25228534

Klinische Studieninformationen

(Daten von https://clinicaltrials.gov, aktualisiert am 2024-05-22)

NCT-Nummer	Rekrutierung	Erkrankungen	Sponsor/Kooperationspartner	Startdatum	Phasen
NCT05987956	Not yet recruiting	Non-small Cell Lung Cancer	Han Xu M.D. Ph.D. FAPCR Sponsor-Investigator IRB Chair\|Medicine Invention Design Inc	March 8 2024	Phase 2\|Phase 3
NCT05987644	Recruiting	Lung Cancer\|NSCLC\|Brain Metastases	Joshua Palmer\|Genentech Inc.\|Hoosier Cancer Research Network	March 7 2024	Phase 1\|Phase 2
NCT05710133	Enrolling by invitation	NSCLC	The Netherlands Cancer Institute	February 1 2024	Not Applicable
NCT05770037	Recruiting	Solid Tumor\|Haematological Malignancy\|Malignant Neoplasm\|Lymphoproliferative Disorders\|Neoplasms by Histologic Type\|Neoplasms by Site\|Cancer\|Anaplastic Large Cell Lymphoma\|Lymphoma\|Renal Cell Carcinoma\|Neuroblastoma	Cancer Research UK\|University of Manchester\|University of Birmingham\|Royal Marsden NHS Foundation Trust\|Hoffmann-La Roche	December 18 2023	Phase 2\|Phase 3
NCT05525338	Recruiting	Drug Monitoring\|Carcinoma Non-Small-Cell Lung\|Lung Cancer\|Anaplastic Lymphoma Kinase Gene Mutation\|Anaplastic Lymphoma Kinase Gene Translocation	University Medical Center Groningen\|Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)\|Erasmus Medical Center\|Maastricht University Medical Center\|Radboud University Medical Center\|The Netherlands Cancer Institute\|Leiden University Medical Center	March 23 2022	Phase 4
NCT04774718	Recruiting	ALK Fusion-positive Solid or CNS Tumors	Hoffmann-La Roche	September 14 2021	Phase 1\|Phase 2

Technischer Support

Handhabungshinweise

Tel: +1-832-582-8158 Ext:3

Wenn Sie weitere Fragen haben, hinterlassen Sie bitte eine Nachricht.

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C2=C1/X	C2:	LOG(C2):
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