Home Protein Tyrosine Kinase Trk receptor Inhibitor Entrectinib (Rxdx-101)

nur für Forschungszwecke

Entrectinib (Rxdx-101) Trk receptor Inhibitor

Kat.-Nr.S7998

Entrectinib ist ein oral bioverfügbarer Pan-TrkA/B/C-, ROS1- und ALK-Inhibitor mit einem IC50-Wert zwischen 0,1 und 1,7 nM. Entrectinib (RXDX-101) induziert autophagy. Phase 2.
Entrectinib (Rxdx-101) Trk receptor Inhibitor Chemical Structure

Chemische Struktur

Molekulargewicht: 560.64

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Qualitätskontrolle

Charge: Reinheit: 99.93%
99.93

Zellkultur, Behandlung & Arbeitskonzentration

Zelllinien Assay-Typ Konzentration Inkubationszeit Formulierung Aktivitätsbeschreibung PMID
BAF3 Function assay 72 hrs Inhibition of human TEL (336 residues) fused-TRKB (455 to 822 residues) (unknown origin) expressed in mouse BAF3 cells assessed as cell growth inhibition after 72 hrs by cell titer-glo assay, IC50 = 0.003 μM. 27003761
BAF3 Function assay 72 hrs Inhibition of human TEL (336 residues) fused-TRKA (440 to 796 residues) (unknown origin) expressed in mouse BAF3 cells assessed as cell growth inhibition after 72 hrs by cell titer-glo assay, IC50 = 0.003 μM. 27003761
BAF3 Function assay 72 hrs Inhibition of human TEL (336 residues) fused-TRKC (454 to 825 residues) (unknown origin) expressed in mouse BAF3 cells assessed as cell growth inhibition after 72 hrs by cell titer-glo assay, IC50 = 0.003 μM. 27003761
BAF3 Function assay 72 hrs Inhibition of human TEL (336 residues) fused-ROS1 (1891 to 2347 residues) (unknown origin) expressed in mouse BAF3 cells assessed as cell growth inhibition after 72 hrs by cell titer-glo assay, IC50 = 0.005 μM. 27003761
KM12 Antiproliferative assay 72 hrs Antiproliferative activity against human KM12 cells expressing TRKA protein incubated for 72 hrs by cell titer-glo assay, IC50 = 0.017 μM. 27003761
SU-DHL1 Antiproliferative assay 72 hrs Antiproliferative activity against human SU-DHL1 cells expressing ALK protein incubated for 72 hrs by cell titer-glo assay, IC50 = 0.024 μM. 27003761
BAF3 Function assay 72 hrs Inhibition of wild type EML4-ALK (unknown origin) expressed in mouse BAF3 cells assessed as cell growth inhibition after 72 hrs by cell titer-glo assay, IC50 = 0.028 μM. 27003761
KARPAS299 Antiproliferative assay 72 hrs Antiproliferative activity against human KARPAS299 cells incubated for 72 hrs by cell titer-glo assay, IC50 = 0.031 μM. 27003761
SUP-M2 Antiproliferative assay 72 hrs Antiproliferative activity against human SUP-M2 cells expressing ALK protein incubated for 72 hrs by cell titer-glo assay, IC50 = 0.041 μM. 27003761
BAF3 Function assay 72 hrs Inhibition of EML4-ALK L1196M mutant (unknown origin) expressed in mouse BAF3 cells assessed as cell growth inhibition after 72 hrs by cell titer-glo assay, IC50 = 0.067 μM. 27003761
NCI-H2228 Antiproliferative assay 72 hrs Antiproliferative activity against human NCI-H2228 cells expressing ALK protein incubated for 72 hrs by cell titer-glo assay, IC50 = 0.068 μM. 27003761
MV411 Antiproliferative assay 72 hrs Antiproliferative activity against human MV411 cells incubated for 72 hrs by cell titer-glo assay, IC50 = 0.081 μM. 27003761
SR786 Antiproliferative assay 72 hrs Antiproliferative activity against human SR786 cells expressing ALK protein incubated for 72 hrs by cell titer-glo assay, IC50 = 0.081 μM. 27003761
BAF3 Function assay 72 hrs Inhibition of EML4-ALK G1202R mutant (unknown origin) expressed in mouse BAF3 cells assessed as cell growth inhibition after 72 hrs by cell titer-glo assay, IC50 = 0.897 μM. 27003761
BA/F3 Cytotoxicity assay 72 hrs Cytotoxicity against mouse IL-3 dependent BA/F3 cells incubated for 72 hrs by cell titer-glo assay, IC50 = 2.104 μM. 27003761
KM12 Function assay 2 hrs Inhibition of TPM3-TRKA phosphorylation in human KM12 cells at low concentration after 2 hrs by Western blot analysis 27003761
KM12 Function assay 2 hrs Inhibition of TPM3-TRKA phosphorylation in human KM12 cells assessed as suppression of MAPK phosphorylation at low concentration after 2 hrs by Western blot analysis 27003761
KM12 Function assay 2 hrs Inhibition of TPM3-TRKA phosphorylation in human KM12 cells assessed as suppression of PLCgamma1 phosphorylation at low concentration after 2 hrs by Western blot analysis 27003761
KM12 Function assay 2 hrs Inhibition of TPM3-TRKA phosphorylation in human KM12 cells assessed as suppression of AKT phosphorylation at low concentration after 2 hrs by Western blot analysis 27003761
KM12 Function assay 2 hrs Inhibition of TPM3-TRKA phosphorylation in human KM12 cells assessed as suppression of S6 phosphorylation at low concentration after 2 hrs by Western blot analysis 27003761
KARPAS299 Function assay 60 mg/kg 12 hrs Ex vivo inhibition of NPM-ALK phosphorylation in SCID mouse xenografted with human KARPAS299 cells at 60 mg/kg, po administered as single dose measured after 12 hrs by Western blot analysis 27003761
KARPAS299 Function assay 60 mg/kg 18 hrs Ex vivo inhibition of NPM-ALK phosphorylation in SCID mouse xenografted with human KARPAS299 cells at 60 mg/kg, po administered as single dose measured after 18 hrs by Western blot analysis 27003761
KARPAS299 Function assay 60 mg/kg 12 hrs Ex vivo inhibition of NPM-ALK phosphorylation in SCID mouse xenografted with human KARPAS299 cells assessed as suppression of STAT3 phosphorylation at 60 mg/kg, po administered as single dose measured after 12 hrs by Western blot analysis 27003761
KARPAS299 Function assay 60 mg/kg 18 hrs In vivo inhibition of NPM-ALK phosphorylation in SCID mouse xenografted with human KARPAS299 cells assessed as suppression of STAT3 phosphorylation at 60 mg/kg, po administered as single dose measured after 18 hrs by Western blot analysis 27003761
NCI-H2228 Antitumor assay 30 to 60 mg/kg 10 days Antitumor activity against human NCI-H2228 cells xenografted in athymic nu/nu mouse assessed as tumor growth inhibition at 30 to 60 mg/kg, po bid administered for 10 days 27003761
NCI-H2228 Function assay 60 mg/kg 12 hrs Ex vivo inhibition of EML4-ALK phosphorylation in athymic nu/nu mouse xenografted with human NCI-H2228 cells at 60 mg/kg, po administered as single dose measured after 12 hrs by Western blot analysis 27003761
NCI-H2228 Function assay 60 mg/kg 18 hrs Ex vivo inhibition of EML4-ALK phosphorylation in athymic nu/nu mouse xenografted with human NCI-H2228 cells at 60 mg/kg, po administered as single dose measured after 18 hrs by Western blot analysis 27003761
NCI-H2228 Function assay 60 mg/kg 12 hrs Ex vivo inhibition of EML4-ALK phosphorylation in athymic nu/nu mouse xenografted with human NCI-H2228 cells assessed as suppression of AKT phosphorylation at 60 mg/kg, po administered as single dose measured after 12 hrs by Western blot analysis 27003761
NCI-H2228 Function assay 60 mg/kg 18 hrs Ex vivo inhibition of EML4-ALK phosphorylation in athymic nu/nu mouse xenografted with human NCI-H2228 cells assessed as suppression of AKT phosphorylation at 60 mg/kg, po administered as single dose measured after 18 hrs by Western blot analysis 27003761
KARPAS299 Antitumor assay 30 to 60 mg/kg 10 days Antitumor activity against human KARPAS299 cells xenografted in SCID mouse assessed as tumor growth inhibition at 30 to 60 mg/kg, po bid administered for 10 days 27003761
KARPAS299 Antitumor assay 30 to 60 mg/kg 10 days Antitumor activity against human KARPAS299 cells xenografted in SCID mouse assessed as tumor free cured mouse at 30 to 60 mg/kg, po bid administered for 10 days measured on day 90 27003761
KARPAS299 Function assay 2 hrs Inhibition of NPM/ALK autophosphorylation in human KARPAS299 cells at very low concentration after 2 hrs by Western blot analysis 27003761
NCI-H2228 Function assay 2 hrs Inhibition of NPM/ALK autophosphorylation in human NCI-H2228 cells at very low concentration after 2 hrs by Western blot analysis 27003761
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Chemische Informationen, Lagerung & Stabilität

Molekulargewicht 560.64 Formel

C31H34F2N6O2

 Lagerung (Ab dem Eingangsdatum)
CAS-Nr. 1108743-60-7 SDF herunterladen Lagerung von Stammlösungen

Synonyme RXDX-101, NMS-E628 Smiles CN1CCN(CC1)C2=CC(=C(C=C2)C(=O)NC3=NNC4=C3C=C(C=C4)CC5=CC(=CC(=C5)F)F)NC6CCOCC6

Löslichkeit

In vitro
Charge:

DMSO : 100 mg/mL (178.36 mM)
(Feuchtigkeitskontaminiertes DMSO kann die Löslichkeit verringern. Verwenden Sie frisches, wasserfreies DMSO.)

Ethanol : 100 mg/mL

Water : Insoluble

Molaritätsrechner

Masse Konzentration Volumen Molekulargewicht
Verdünnungsrechner Molekulargewichtsrechner

In vivo
Charge:

In-vivo-Formulierungsrechner (Klare Lösung)

Schritt 1: Geben Sie die untenstehenden Informationen ein (Empfohlen: Ein zusätzliches Tier zur Berücksichtigung von Verlusten während des Experiments)

mg/kg g μL

Schritt 2: Geben Sie die In-vivo-Formulierung ein (Dies ist nur der Rechner, keine Formulierung. Bitte kontaktieren Sie uns zuerst, wenn es im Abschnitt "Löslichkeit" keine In-vivo-Formulierung gibt.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Berechnungsergebnisse:

Arbeitskonzentration: mg/ml;

Methode zur Herstellung der DMSO-Stammlösung: mg Wirkstoff vorgelöst in μL DMSO ( Konzentration der Stammlösung mg/mL, Bitte kontaktieren Sie uns zuerst, wenn die Konzentration die DMSO-Löslichkeit der Wirkstoffcharge überschreitet. )

Methode zur Herstellung der In-vivo-Formulierung: Nehmen Sie μL DMSO Stammlösung, dann hinzufügenμL PEG300, mischen und klären, dann hinzufügenμL Tween 80, mischen und klären, dann hinzufügen μL ddH2O, mischen und klären.

Methode zur Herstellung der In-vivo-Formulierung: Nehmen Sie μL DMSO Stammlösung, dann hinzufügen μL Maisöl, mischen und klären.

Hinweis: 1. Bitte stellen Sie sicher, dass die Flüssigkeit klar ist, bevor Sie das nächste Lösungsmittel hinzufügen.
2. Achten Sie darauf, das/die Lösungsmittel der Reihe nach hinzuzufügen. Sie müssen sicherstellen, dass die bei der vorherigen Zugabe erhaltene Lösung eine klare Lösung ist, bevor Sie mit der Zugabe des nächsten Lösungsmittels fortfahren. Physikalische Methoden wie Vortex, Ultraschall oder ein heißes Wasserbad können zur Unterstützung des Lösens verwendet werden.

Wirkmechanismus

Targets/IC50/Ki
TrkA
TrkB
TrkC
ROS1
ALK
In vitro

Entrectinib blockiert selektiv die Proliferation von ALK-abhängigen Zelllinien und hemmt potent die ALK-abhängige Signalübertragung. Diese Verbindung hemmt auch stark das Zellwachstum der NSCLC-Zelllinie NCI-H2228, die die EML4-ALK-Umlagerung aufweist.

In vivo

Bei Mäusen mit Karpas-299- und SR-786-Xenotransplantaten induziert Entrectinib (p.o.) eine vollständige Tumorregression. Bei NPM-ALK-transgenen Mäusen induziert diese Verbindung eine vollständige Regression der im Thymus und in den Lymphknoten beobachteten Tumormassen.

Im NB-Xenotransplantatmodell verbesserte diese Verbindung die Wirksamkeit der konventionellen Chemotherapie bei gleichzeitiger Behandlung.

Literatur
  • [4] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36101520/
  • [5] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33229458/

Anwendungen

Methoden Biomarker Bilder PMID
Western blot Cyclin A1 / Cyclin E1 / p27 / p21 p-ALK / ALK / p-ERK / ERK / p-STAT3 / STAT3 pTrkA-Y490 / TrkA / p-PLCγ-Y783 / PLCγ pAKT / AKT
S7998-WB1
26735175
Growth inhibition assay Cell viability
S7998-viability1
26172300

Klinische Studieninformationen

(Daten von https://clinicaltrials.gov, aktualisiert am 2024-05-22)

NCT-Nummer Rekrutierung Erkrankungen Sponsor/Kooperationspartner Startdatum Phasen
NCT05770544 Recruiting
Solid Tumor|Haematological Malignancy|Malignancy|Malignant Neoplasm|Lymphoproliferative Disorders|Neoplasms by Histologic Type|Neoplasms by Site|Cancer|Brain Neoplasms|Melanoma|Glioma
Cancer Research UK|University of Manchester|University of Birmingham|Royal Marsden NHS Foundation Trust|Hoffmann-La Roche
 June 2024 Phase 2|Phase 3
NCT04551495 Recruiting
Invasive Lobular Breast Carcinoma|ER+ Breast Cancer|HER2-negative Breast Cancer
Jules Bordet Institute|Hoffmann-La Roche
 January 14 2021 Phase 2
NCT04226833 Completed
Hepatic Insufficiency
Hoffmann-La Roche
 February 11 2020 Phase 1
NCT03796013 Completed
Healthy Volunteers
Genentech Inc.
 January 10 2019 Phase 1

Technischer Support

Handhabungshinweise

Tel: +1-832-582-8158 Ext:3

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