Home Protein Tyrosine Kinase ALK Inhibitor Lorlatinib (PF-6463922)

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Lorlatinib (PF-6463922) ALK Inhibitor

Kat.-Nr.S7536

Lorlatinib (PF-6463922) ist ein potenter, dualer ALK/ROS1-Inhibitor mit Ki von <0,02 nM, <0,07 nM und 0,7 nM für ROS1, ALK (WT) bzw. ALK (L1196M). PF-06463922 induziert apoptosis. Phase 1.
Lorlatinib (PF-6463922) ALK Inhibitor Chemical Structure

Chemische Struktur

Molekulargewicht: 406.41

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Qualitätskontrolle

Charge: Reinheit: 99.95%
99.95

Zellkultur, Behandlung & Arbeitskonzentration

Zelllinien Assay-Typ Konzentration Inkubationszeit Formulierung Aktivitätsbeschreibung PMID
NIH-3T3 Function assay 1 hr Inhibition of human EML4-fused ALK F1174L mutant expressed in mouse NIH-3T3 cells assessed as phospho-ALK level after 1 hr by sandwich ELISA, IC50 = 0.0002 μM. 24819116
NIH/3T3 Function assay Inhibition of wild type EML4/ALK F1174L mutant (unknown origin) expressed in NIH/3T3 cells, IC50 = 0.0002 μM. 28431340
BAF3 Antiproliferative assay 72 hrs Antiproliferative activity against mouse BAF3 cells harboring CD74-ROS1 after 72 hrs by SRB or CCK8 assay, IC50 = 0.0012 μM. 29288940
NIH-3T3 Function assay 1 hr Inhibition of wild type human EML4-fused ALK expressed in mouse NIH-3T3 cells assessed as phosphorylated ALK level after 1 hr by sandwich ELISA, IC50 = 0.0013 μM. 24819116
NIH/3T3 Function assay Inhibition of wild type EML4/ALK (unknown origin) expressed in NIH/3T3 cells, IC50 = 0.0013 μM. 28431340
NIH-3T3 Function assay 1 hr Inhibition of human EML4-fused ALK C1156Y mutant expressed in mouse NIH-3T3 cells assessed as phospho-ALK level after 1 hr by sandwich ELISA, IC50 = 0.0016 μM. 24819116
NIH/3T3 Function assay Inhibition of wild type EML4/ALK C1156Y mutant (unknown origin) expressed in NIH/3T3 cells, IC50 = 0.0016 μM. 28431340
BAF3 Antiproliferative assay 72 hrs Antiproliferative activity against mouse BAF3 cells harboring EML4-ALK after 72 hrs by SRB or CCK8 assay, IC50 = 0.0029 μM. 29288940
KARPAS299 Antiproliferative assay 72 hrs Antiproliferative activity against human KARPAS299 cells harboring NPM-ALK after 72 hrs by SRB or CCK8 assay, IC50 = 0.003 μM. 29288940
NIH-3T3 Function assay 1 hr Inhibition of human EML4-fused ALK S1206Y mutant expressed in mouse NIH-3T3 cells assessed as phospho-ALK level after 1 hr by sandwich ELISA, IC50 = 0.0042 μM. 24819116
NIH/3T3 Function assay Inhibition of wild type EML4/ALK S1206Y mutant (unknown origin) expressed in NIH/3T3 cells, IC50 = 0.0042 μM. 28431340
SU-DHL1 Antiproliferative assay 72 hrs Antiproliferative activity against human SU-DHL1 cells harboring NPM-ALK after 72 hrs by SRB or CCK8 assay, IC50 = 0.0049 μM. 29288940
NCI-H3122 Antiproliferative assay 72 hrs Antiproliferative activity against human NCI-H3122 cells after 72 hrs by SRB or CCK8 assay, IC50 = 0.0078 μM. 29288940
NIH-3T3 Function assay 1 hr Inhibition of human EML4-fused ALK L1152R mutant expressed in mouse NIH-3T3 cells assessed as phospho-ALK level after 1 hr by sandwich ELISA, IC50 = 0.009 μM. 24819116
NIH/3T3 Function assay Inhibition of wild type EML4/ALK L1152R mutant (unknown origin) expressed in NIH/3T3 cells, IC50 = 0.009 μM. 28431340
NIH-3T3 Function assay 1 hr Inhibition of human EML4-fused ALK G1269A mutant expressed in mouse NIH-3T3 cells assessed as phospho-ALK level after 1 hr by sandwich ELISA, IC50 = 0.015 μM. 24819116
NIH/3T3 Function assay Inhibition of wild type EML4/ALK G1269A mutant (unknown origin) expressed in NIH/3T3 cells, IC50 = 0.015 μM. 28431340
NIH-3T3 Function assay 1 hr Inhibition of human EML4-fused ALK L1196M mutant expressed in mouse NIH-3T3 cells assessed as phospho-ALK level after 1 hr by sandwich ELISA, IC50 = 0.021 μM. 24819116
NIH/3T3 Function assay Inhibition of wild type EML4/ALK L1196M mutant (unknown origin) expressed in NIH/3T3 cells, IC50 = 0.021 μM. 28431340
NIH-3T3 Function assay 1 hr Inhibition of human EML4-fused ALK 1151Tins mutant expressed in mouse NIH-3T3 cells assessed as phospho-ALK level after 1 hr by sandwich ELISA, IC50 = 0.038 μM. 24819116
NIH/3T3 Function assay Inhibition of wild type EML4/ALK 1151Tins mutant (unknown origin) expressed in NIH/3T3 cells, IC50 = 0.038 μM. 28431340
BAF3 Antiproliferative assay 72 hrs Antiproliferative activity against mouse BAF3 cells harboring EML4-ALK L1196M mutant after 72 hrs by SRB or CCK8 assay, IC50 = 0.0424 μM. 29288940
NIH-3T3 Function assay 1 hr Inhibition of human EML4-fused ALK G1202R mutant expressed in mouse NIH-3T3 cells assessed as phospho-ALK level after 1 hr by sandwich ELISA, IC50 = 0.077 μM. 24819116
NIH/3T3 Function assay Inhibition of wild type EML4/ALK G1202R mutant (unknown origin) expressed in NIH/3T3 cells, IC50 = 0.077 μM. 28431340
BAF3 Antiproliferative assay 72 hrs Antiproliferative activity against mouse BAF3 cells harboring EML4-ALK G1202R mutant after 72 hrs by SRB or CCK8 assay, IC50 = 0.2 μM. 29288940
BAF3 Antiproliferative assay 72 hrs Antiproliferative activity against mouse BAF3 cells harboring CD74-ROS1 G2032R mutant after 72 hrs by SRB or CCK8 assay, IC50 = 0.262 μM. 29288940
HCC78 Antiproliferative assay 72 hrs Antiproliferative activity against human HCC78 cells harboring SLC34A2-ROS1 after 72 hrs by SRB or CCK8 assay, IC50 = 0.357 μM. 29288940
SU-DHL1 Function assay Inhibition of ALK in human SU-DHL1 cells assessed as reduction in STAT3 phosphorylation at Y705 residue at 20 to 80 nM after 1 hr by Western blot analysis 29288940
SU-DHL1 Function assay Inhibition of ALK in human SU-DHL1 cells assessed as reduction in Akt phosphorylation at S473 residue at 20 to 80 nM after 1 hr by Western blot analysis 29288940
SU-DHL1 Function assay Inhibition of ALK phosphorylation at Y1278 residue in human SU-DHL1 cells at 20 to 80 nM after 1 hr by Western blot analysis 29288940
SU-DHL1 Function assay Inhibition of ALK in human SU-DHL1 cells assessed as reduction in ERK phosphorylation at T202//Y204 residues at 20 to 80 nM after 1 hr by Western blot analysis 29288940
NCI-H3122 Function assay Inhibition of ALK phosphorylation at Y1278 residue in human NCI-H3122 cells at 20 to 80 nM after 1 hr by Western blot analysis 29288940
NCI-H3122 Function assay Inhibition of ALK in human NCI-H3122 cells assessed as reduction in STAT3 phosphorylation at Y705 residue at 20 to 80 nM after 1 hr by Western blot analysis 29288940
NCI-H3122 Function assay Inhibition of ALK in human NCI-H3122 cells assessed as reduction in Akt phosphorylation at S473 residue at 20 to 80 nM after 1 hr by Western blot analysis 29288940
NCI-H3122 Function assay Inhibition of ALK in human NCI-H3122 cells assessed as reduction in ERK phosphorylation at T202//Y204 residues at 20 to 80 nM after 1 hr by Western blot analysis 29288940
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Chemische Informationen, Lagerung & Stabilität

Molekulargewicht 406.41 Formel

C21H19FN6O2

 Lagerung (Ab dem Eingangsdatum)
CAS-Nr. 1454846-35-5 SDF herunterladen Lagerung von Stammlösungen

Synonyme N/A Smiles CC1C2=C(C=CC(=C2)F)C(=O)N(CC3=NN(C(=C3C4=CC(=C(N=C4)N)O1)C#N)C)C

Löslichkeit

In vitro
Charge:

DMSO : 81 mg/mL (199.3 mM)
(Feuchtigkeitskontaminiertes DMSO kann die Löslichkeit verringern. Verwenden Sie frisches, wasserfreies DMSO.)

Ethanol : 40.5 mg/mL

Water : Insoluble

Molaritätsrechner

Masse Konzentration Volumen Molekulargewicht
Verdünnungsrechner Molekulargewichtsrechner

In vivo
Charge:

In-vivo-Formulierungsrechner (Klare Lösung)

Schritt 1: Geben Sie die untenstehenden Informationen ein (Empfohlen: Ein zusätzliches Tier zur Berücksichtigung von Verlusten während des Experiments)

mg/kg g μL

Schritt 2: Geben Sie die In-vivo-Formulierung ein (Dies ist nur der Rechner, keine Formulierung. Bitte kontaktieren Sie uns zuerst, wenn es im Abschnitt "Löslichkeit" keine In-vivo-Formulierung gibt.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Berechnungsergebnisse:

Arbeitskonzentration: mg/ml;

Methode zur Herstellung der DMSO-Stammlösung: mg Wirkstoff vorgelöst in μL DMSO ( Konzentration der Stammlösung mg/mL, Bitte kontaktieren Sie uns zuerst, wenn die Konzentration die DMSO-Löslichkeit der Wirkstoffcharge überschreitet. )

Methode zur Herstellung der In-vivo-Formulierung: Nehmen Sie μL DMSO Stammlösung, dann hinzufügenμL PEG300, mischen und klären, dann hinzufügenμL Tween 80, mischen und klären, dann hinzufügen μL ddH2O, mischen und klären.

Methode zur Herstellung der In-vivo-Formulierung: Nehmen Sie μL DMSO Stammlösung, dann hinzufügen μL Maisöl, mischen und klären.

Hinweis: 1. Bitte stellen Sie sicher, dass die Flüssigkeit klar ist, bevor Sie das nächste Lösungsmittel hinzufügen.
2. Achten Sie darauf, das/die Lösungsmittel der Reihe nach hinzuzufügen. Sie müssen sicherstellen, dass die bei der vorherigen Zugabe erhaltene Lösung eine klare Lösung ist, bevor Sie mit der Zugabe des nächsten Lösungsmittels fortfahren. Physikalische Methoden wie Vortex, Ultraschall oder ein heißes Wasserbad können zur Unterstützung des Lösens verwendet werden.

Wirkmechanismus

Targets/IC50/Ki
ROS1
(Cell-free assay)
<0.02 nM(Ki)
ALK
(Cell-free assay)
<0.07 nM(Ki)
ALK (L1196M)
(Cell-free assay)
0.07 nM(Ki)
LTK (TYK1)
(Cell-free assay)
2.7 nM
FER
(Cell-free assay)
3.3 nM
FES (FPS)
(Cell-free assay)
6 nM
PTK2B (FAK2)
(Cell-free assay)
14 nM
TNK2 (ACK)
(Cell-free assay)
17 nM
PTK2 (FAK)
(Cell-free assay)
17 nM
NTRK2 (TRKB)
(Cell-free assay)
23 nM
NTRK1 (TRKA)
(Cell-free assay)
24 nM
NTRK3 (TRKC)
(Cell-free assay)
46 nM
FRK (PTK5)
(Cell-free assay)
53 nM
EGFR (ErbB1) T790M L858R
(Cell-free assay)
245 nM
In vitro
PF-06463922 zeigt eine signifikante Zellaktivität gegen ALK und eine große Anzahl klinischer ALK-Mutationen mit IC50-Werten von 0,2 nM bis 77 nM. PF-06463922 hemmt signifikant die Zellproliferation und induziert die Zellapoptose in den menschlichen HCC78-NSCLC-Zellen, die SLC34A2-ROS1-Fusionen aufweisen, und den BaF3-CD74-ROS1-Zellen, die menschliches CD74-ROS1 exprimieren. PF-06463922 zeigt auch eine potente wachstumshemmende Aktivität und induziert Apoptose in den NSCLC-Zellen, die entweder nicht-mutante ALK- oder mutante ALK-Fusionen aufweisen.
In vivo
Bei Ratten zeigt PF-06463922 eine geringe Plasmaclearance, ein moderates Verteilungsvolumen, eine vernünftige Halbwertszeit, eine geringe Neigung zum p-Glykoprotein-1-vermittelten Efflux und eine Bioverfügbarkeit von 100 %. In vivo zeigt PF-06463922 eine zytoreduktive Antitumorwirksamkeit in NIH3T3-Xenograftmodellen, die humanes CD74-ROS1 und Fig-ROS1 exprimieren, durch Hemmung der ROS1-Phosphorylierung und der nachgeschalteten Signalmoleküle sowie durch Hemmung des Zellzyklusproteins Cyclin D1 in Tumoren. In vivo zeigt PF-06463922 auch eine ausgeprägte Antitumoraktivität bei Mäusen mit Tumoren, die EML4-ALK, EML4-ALK-L1196M, EML4-ALK-G1269A, EML4-ALK-G1202R oder NPM-ALK exprimieren.
Literatur

Anwendungen

Methoden Biomarker Bilder PMID
Western blot p-ALK / ALK
S7536-WB1
29650534

Klinische Studieninformationen

(Daten von https://clinicaltrials.gov, aktualisiert am 2024-05-22)

NCT-Nummer Rekrutierung Erkrankungen Sponsor/Kooperationspartner Startdatum Phasen
NCT06378892 Recruiting
Non Small Cell Lung Cancer Metastatic|ALK Gene Mutation
Centro di Riferimento Oncologico - Aviano
 March 15 2024 Phase 2
NCT06092086 Recruiting
ALK Positive Non-small Cell Lung Cancer
Guangdong Association of Clinical Trials
 August 18 2023 Phase 2
NCT05297890 Active not recruiting
Advanced or Metastatic ROS1-Positive Non-Small Cell Lung Cancer
CStone Pharmaceuticals|Pfizer
 May 27 2022 Phase 2
NCT05224609 Recruiting
Moderate Hepatic Impairment|Severe Hepatic Impairment|Healthy Volunteers
Pfizer
 April 28 2022 Phase 1

Technischer Support

Handhabungshinweise

Tel: +1-832-582-8158 Ext:3

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Häufig gestellte Fragen

Frage 1:
Do you have any special suggestions for solution of S7536 to be applied to mouse models?

Antwort:
For S7536, we recommend 2% DMSO+30% PEG 300+ddH2O (up to 5mg/ml) for its in vivo application.