Quinolinic acid NMDAR Agonist

QUIN ist ein Agonist des N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptors und besitzt eine hohe In-vivo-Potenz als Exzitotoxin. Obwohl QUIN über ein Aufnahmesystem verfügt, wird sein neuronales Abbauenzym schnell gesättigt, und der Rest des extrazellulären QUIN kann den NMDA-Rezeptor weiterhin stimulieren. QUIN (10 μM) verhindert die Glutamat-induzierte Exzitotoxizität in primären Kulturen von Ratten-Kleinhirngranulaneuronen; dennoch zeigen reife organotypische Kulturen des Ratten-Kortikostriatal-Systems oder Nucleus caudatus, die chronisch 100 nM QUIN über bis zu 7 Wochen ausgesetzt waren, eine fokale Degeneration, gekennzeichnet durch das Vorhandensein von Vakuolen im Neuropil, geschwollenen Dendriten, gelegentlich geschwollenen postsynaptischen Elementen und degenerierten Neuronen. In-vitro-QUIN-Behandlung von primären menschlichen fötalen Neuronen führt zu einem substanziellen Anstieg der Tau-Phosphorylierung an mehreren Positionen. Der Anstieg der QUIN-induzierten Phosphorylierung von Tau wird auf eine Abnahme der Expression und Aktivität der wichtigsten Tau-Phosphatasen zurückgeführt. QUIN kann die B-Monoaminoxidase (MAO-B) in synaptosomalen Mitochondrien des menschlichen Gehirns hemmen und ist auch ein potenter Inhibitor der Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase (EC 4.1.1.32) aus dem Zytoplasma der Rattenleber, einem wichtigen Enzym im Glukoneogeneseweg, das Oxalacetat zu Phosphoenolpyruvat umwandelt. QUIN kann die Produktion freier Radikale erhöhen, indem es die NOS-Aktivität in Astrozyten und Neuronen induziert, was zu oxidativem Stress führt, sowohl die Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP)-Aktivität als auch die extrazelluläre Laktatdehydrogenase (LDH)-Aktivität erhöht[1].

Chinolininsäure (QUIN), ein neuroaktiver Metabolit des Kynurenin-Stoffwechselwegs, ist normalerweise in nanomolaren Konzentrationen im menschlichen Gehirn und in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) vorhanden und wird oft in die Pathogenese einer Vielzahl menschlicher neurologischer Erkrankungen verwickelt. Die Konzentration von QUIN variiert zwischen verschiedenen Hirnregionen, wobei der zerebrale Kortex ungefähr 1,8 nmol/g Nassgewicht enthält; fast 2-mal mehr als im Hippocampus (1 nmol/g Nassgewicht). Intraarterielle Verabreichung von mikromolaren oder millimolaren QUIN-Konzentrationen führt nur zu vernachlässigbaren Anreicherungen dieses Metaboliten im Gehirn, was darauf hindeutet, dass das zentrale Nervensystem (ZNS) durch die Blut-Hirn-Schranke (BBB) gut vor peripherem QUIN geschützt zu sein scheint. QUIN kann auch die Glutamatfreisetzung erhöhen und dessen Wiederaufnahme durch Astrozyten hemmen, wodurch dessen Konzentration in den Mikroenvironments steigt, Neurotoxizität verursacht und auch das Recycling von Glutamat zu Glutamin in Astrozyten durch Verringerung der Glutamin-Synthetase-Aktivität begrenzt wird. Intrastriatale Injektion von QUIN provoziert eine Abnahme der Zellatmung und der ATP-Spiegel[1].