WAY-100635 Maleate 5-HT Receptor Antagonist

Characterised as the first 5-HT1A antagonist radioligand.

In dorsalen Raphe-Kern (DRN)-Schnitten, die mit WAY 100635 (10 nM) superfundiert wurden, erhöht die Mehrheit der mutmaßlichen 5-HT-Neuronen ihre Feuerrate (13 % der Basalrate). Zusätzlich verhindert WAY 100635 vollständig die Abnahme der Feuerrate, die durch 5-HT (3-15 μM), 8-OH-DPAT (10 nM), 5-Carboxamidotryptamin (20 nM) und Lesopitron (100 nM) verursacht wird. Der von WAY 100635 ausgeübte Antagonismus wird durch Erhöhung der 5-HT-Konzentration auf 300 μM mit einer IC50 von 0,95 nM vollständig überwunden. In Hippocampus-Schnitten verändert WAY 100635 (0,5 nM -10 nM) weder das Ruhemembranpotential noch den Membran-Eingangswiderstand intrazellulär aufgezeichneter CA1-Pyramidenzellen. WAY 100635 verhindert jedoch nicht nur die Hyperpolarisation mit einer IC50 von 1,3 nM, sondern auch die Abnahme des Membran-Eingangswiderstands, die durch 5-HT und 5-Carboxamidotryptamin mit IC50 von 22,5 μM bzw. 50 nM verursacht wird. [1] WAY 100635 hat eine IC50 von 1,35 nM und ist > 100-fach selektiv für die 5-HT1A-Stelle im Vergleich zu einer Reihe anderer ZNS-Rezeptoren. Der Bmax der spezifischen Bindung von [³H]WAY 100635 ist durchweg 50-60 % höher als der des Agonisten-Radioliganden [³H]8-OH-DPAT. Mn²⁺, aber nicht Guanin-Nukleotide, hemmt die spezifische Bindung von [³H]WAY 100635. WAY 100635 hat keine 5-HT1A-Rezeptor-Agonistenwirkungen, blockiert jedoch dosisabhängig die Wirkungen von Agonisten sowohl am postsynaptischen 5-HT1A-Rezeptor in der CA1-Region des Hippocampus als auch am somatodendritischen 5-HT1A-Rezeptor, der sich an dorsalen Raphe-5-HT-Neuronen befindet. [2] [³H]WAY 100635 hat einen K_d von ungefähr 2,5 nM. [3] Im isolierten Meerschweinchenileum ist WAY 100635 ein potenter und bei hohen Konzentrationen ein unüberwindbarer Antagonist der 5-HT1A-Rezeptor-Agonistenwirkung von 5-Carboxamidotryptamin mit einem scheinbaren pA2-Wert (bei 0,3 nM) von 9,71. [4] Fünf Minuten nach der i.v.-Injektion von [³H]WAY 100635 (4 μCi -7,6 μCi pro Maus) machte die im gesamten Gehirn gefundene Tritiummenge nur 1,5-1,8 % der injizierten Radioaktivität aus, wobei regionale Unterschiede in der ³H-Akkumulation bereits denen der 5-HT1A-Rezeptordichte entsprachen. [5] Angesichts seiner erst kürzlich entdeckten dopaminergen Aktivität müssen Schlussfolgerungen aus Studien, die WAY 100635 als selektiven 5-HT1A-Antagonisten verwenden, möglicherweise neu bewertet werden. [6]

[³H]WAY 100635 bindet nach intravenöser Verabreichung an Mäuse selektiv an 5-HT1A-Rezeptoren im Gehirn. WAY 100635 blockiert auch dosisabhängig die Fähigkeit von 8-OH-DPAT, das Feuern von dorsalen Raphe-5-HT-Neuronen zu hemmen und das „5-HT-Syndrom“, Hypothermie, Hyperphagie und erhöhte Plasma-ACTH-Spiegel zu induzieren. Im Maus-Licht/Dunkel-Box-Angstmodell induziert WAY 100635 anxiolytische Wirkungen. WAY 100635 hat keinen intrinsischen Einfluss auf die Kognition im Delayed-Matching-to-Position-Modell des Kurzzeitgedächtnisses bei der Ratte, kehrt aber die störenden Wirkungen von 8-OH-DPAT auf die motorische Motivationsleistung um. [2] WAY 100635 blockiert die hemmende Wirkung von 8-OH-DPAT auf das Feuern dorsaler Raphe-Neuronen bei der anästhesierten Ratte in Dosen, die per se keine hemmende Wirkung haben. In Verhaltensmodellen induziert WAY 100635 selbst keine offensichtlichen Verhaltensänderungen, antagonisiert jedoch potent das durch 8-OH-DPAT induzierte Verhaltenssyndrom bei Ratte und Meerschweinchen (minimale wirksame Dosis = 0,003 mg/kg s.c. und ID50 = 0,01 mg/kg s.c. bzw.). WAY 100635 blockiert auch die durch 8-OH-DPAT induzierte Hypothermie bei Maus und Ratte mit ID50-Werten von 0,01 mg/kg s.c. [4]