PP121 PDGFR Inhibitor

PP121 interagiert selektiv in einer hydrophoben Tasche, die sowohl bei Tyrosinkinasen als auch bei PI3Ks konserviert ist, nicht bei Serin-Threonin-Kinasen. PP121 bildet eine Wasserstoffbrücke zu Glu310 in Src, wodurch die strukturelle Rolle des katalytischen Lysins effektiv ersetzt wird und eine Anordnung der Helix C sowie eine Stabilisierung einer aktiven Konformation resultieren. PP121 hemmt auch andere PI3Ks, einschließlich p110α und DNA-PK, mit IC50-Werten von 52 nM bzw. 60 nM. PP121 blockiert potent und dosisabhängig die Phosphorylierung von Akt, p70S6K und S6 in zwei Glioblastom-Zelllinien, U87 und LN229. PP121 hemmt potent die Proliferation einer Untergruppe von Tumorzelllinien durch direkte Hemmung von PI3Ks und mTOR. PP121 induziert einen G0/G1-Arrest in LN220-, U87- und Seg1-Zellen. PP121 blockiert auch die durch v-Src induzierte Tyrosin-Phosphorylierung in NIH3T3-Zellen, die mit v-Src(Thr338) transformiert sind. PP121 konnte die Aktin-Stressfaserfärbung in NIH3T3-Zellen, die mit v-Src(Thr338) transformiert waren, wiederherstellen. PP121 hemmt bei einer geringen Konzentration von 40 nM die Ret-Autophosphorylierung in TT-Schilddrüsenkarzinomzellen, die die onkogene Ret-Mutante C634W35 exprimieren. PP121 hemmt die Zellproliferation mit einem IC50-Wert von 50 nM in TT-Schilddrüsenkarzinomzellen. PP121 hemmt die Zellproliferation, die nur mit VEGF stimuliert wurde, mit einem IC50-Wert von 41 nM in humanen umbilicalen Venenendothelzellen (HUVECs). PP121 hemmt direkt die durch Bcr-Abl induzierte Tyrosin-Phosphorylierung, was zu einer medikamenteninduzierten Apoptose in K562-Zellen und einer Kombination aus Apoptose und Zellzyklusarrest in Bcr-Abl-exprimierenden BaF3-Zellen führt. [1]