SB705498 TRP Channel Antagonist

SB705498 (0,3 nM-1 μM) hemmt potent die Capsaicin-induzierte Aktivierung von menschlichem TRPV1, das in 1321N1-Zellen oder HEK293-Zellen exprimiert wird, mit scheinbaren pK_i-Werten von 7,5 bzw. 7,6. Die gleichzeitige Applikation von 100 nM dieser Verbindung hemmt schnell, vollständig und reversibel hTRPV1, das in HEK293-Zellen exprimiert wird. Diese Chemikalie hat keinen signifikanten Effekt auf endogene [Ca²⁺]-Antworten in HEK293-Zellen, die durch muskarinische Acetylcholinrezeptoraktivierung mit Carbachol oder Speicher-gesteuerte Kanal-vermittelte Ca²⁺-Aufnahme nach Depletion intrazellulärer Speicher mit dem Ca²⁺-Pumpen-Inhibitor Thapsigargin hervorgerufen werden. Diese Verbindung (10 pM-1 μM) hat auch keinen signifikanten antagonistischen Effekt gegenüber dem eng verwandten TRPV1-Rezeptor-Paralog TRPV4, der transient in HEK293-Zellen exprimiert und mit dem synthetischen Liganden 4α-Phorbol-12,13-didecanoat (10 μM) aktiviert wird. Diese Chemikalie zeigt eine gute antagonistische Potenz sowohl gegen das Ratten- als auch das Meerschweinchen-TRPV1. Sie antagonisiert Ratten- und Meerschweinchen-TRPV1 mit pK_i-Werten von 7,5 bzw. 7,3. Die gleichzeitige Applikation von 100 nM bis 10 μM dieser Verbindung zum Gleichgewichtszustand einer aufrechterhaltenen Capsaicin-Antwort führt zu einer schnellen und vollständigen Hemmung von hTRPV1 bei -70 mV. Sie hemmt die Capsaicin-vermittelte Aktivierung von hTRPV1 mit einer IC50 von 3 nM und 17 nM bei positiven bzw. negativen Haltepotentialen (-70 mV und +70 mV). Die gleichzeitige Applikation von 1 μM dieser Chemikalie während der Plateauphase der Antwort führt zu einer vollständigen und reversiblen Hemmung der TRPV1-vermittelten Leitfähigkeit. [1] Diese Verbindung zeigt eine annähernd gleiche Aktivität gegenüber multiplen und diversen chemischen und physikalischen Aktivierungsmodi des TRPV1-Rezeptors. Sie zeigt wenig oder keine Aktivität gegenüber einer Vielzahl von Ionenkanälen, Rezeptoren und Enzymen. Diese Chemikalie bewirkt eine vollständige Blockade der Wärme- sowie der pH-Aktivierung von hTRPV1. [2]

SB705498 zeigt eine potente und reversible Blockade gegen die multiplen Aktivierungsmodi von TRPV1, nämlich die Vanilloid- (Capsaicin-), Wärme- und säurevermittelte Aktivierung des Rezeptors. Diese Verbindung zeigt eine ausgezeichnete Aktivität bei 10 und 30 mg/kg p.o. mit guter Reversion der Allodynie. Es wurde auch gezeigt, dass es im Meerschweinchen-FCA-Modell bei 10 mg/kg p.o. eine 80%ige Reversion der Allodynie bewirkt. [2]