Home Angiogenesis FGFR Inhibitor AZD4547 (Fexagratinib)

nur für Forschungszwecke

AZD4547 (Fexagratinib) FGFR Inhibitor

Kat.-Nr.S2801

Fexagratinib (AZD4547, ABSK 091) ist ein neuartiger selektiver FGFR-Inhibitor, der auf FGFR1/2/3 abzielt, mit einer IC50 von 0,2 nM/2,5 nM/1,8 nM in zellfreien Assays, einer schwächeren Aktivität gegen FGFR4, VEGFR2(KDR) und einer geringen Aktivität gegen IGFR, CDK2 und p38. Phase 2/3.
AZD4547 (Fexagratinib) FGFR Inhibitor Chemical Structure

Chemische Struktur

Molekulargewicht: 463.57

Springe zu

Qualitätskontrolle

Charge: Reinheit: 99.96%
99.96

Zellkultur, Behandlung & Arbeitskonzentration

Zelllinien Assay-Typ Konzentration Inkubationszeit Formulierung Aktivitätsbeschreibung PMID
SNU449 Growth Inhibition Assay 72 h IC50=0.082 μM 26351320
SK-HEP-1 Growth Inhibition Assay 72 h IC50=0.084 μM 26351320
SNU475 Growth Inhibition Assay 72 h IC50=5.4 μM 26351320
Hep3B Growth Inhibition Assay 72 h IC50=6.43 μM 26351320
PLC/PRF5 Growth Inhibition Assay 72 h IC50=6.55 μM 26351320
Hur7 Growth Inhibition Assay 72 h IC50=7.25 μM 26351320
HepG2 Growth Inhibition Assay 72 h IC50=8.73 μM 26351320
SNU449 Clonogenic assay 1 µM 24 h decreases colony formation significantly 26351320
SK-HEP-1 Clonogenic assay 1 µM 24 h decreases colony formation significantly 26351320
SNU449 Function Assay 0-2 μM 48 h causes a decrease of FRS2，AKT, and ERK phosphorylation 26351320
SK-HEP-1 Function Assay 0-2 μM 48 h causes a decrease of FRS2，AKT, and ERK phosphorylation 26351320
BaF3 FLT3-TEL Growth Inhibition Assay GI50=4.6 ± 0.577 μM 26294741
BaF3 RET-TEL Growth Inhibition Assay GI50=0.39 ± 0.048 μM 26294741
BaF3 Parental Growth Inhibition Assay GI50﹥10 μM 26294741
MOLM14 FLT3/ITD Growth Inhibition Assay GI50=0.484 ± 0.157 μM 26294741
MV4-11 FLT3/ITD Growth Inhibition Assay GI50=0.459 ± 0.046 μM 26294741
TT RET C634W Growth Inhibition Assay GI50=2.9 ± 0.904 μM 26294741
AN3-CA FGFR2 N550K, K310R Growth Inhibition Assay GI50=0.031 ± 0.023 μM 26294741
MFE296 FGFR2 N550K Growth Inhibition Assay GI50=0.730 ± 0.057 μM 26294741
MFE280 FGFR2 S252W Growth Inhibition Assay GI50=0.218 ± 0.073 μM 26294741
Ishikawa FGFF2 over exp. Growth Inhibition Assay GI50=4.5 ± 1.51 μM 26294741
HEC1A Normal FGFR2 Growth Inhibition Assay GI50﹥10 μM 26294741
A549 Cell viability Assay 0.1/1 μM 48 h enhances Erlotinib induced viability loss 26053020
SGC-7901 Growth Inhibition Assay 1 nM-10 μM 72 h IC50 of 5-10 μM, inhibits cell viability dose dependently 25576915
HGC-27 Growth Inhibition Assay 1 nM-10 μM 72 h IC50 of 5-10 μM, inhibits cell viability dose dependently 25576915
MKN-28 Growth Inhibition Assay 1 nM-10 μM 72 h IC50 of 5-10 μM, inhibits cell viability dose dependently 25576915
NCI-N87 Growth Inhibition Assay 1 nM-10 μM 72 h IC50 of 5-10 μM, inhibits cell viability dose dependently 25576915
KATOIII Growth Inhibition Assay 1 nM-10 μM 72 h IC50 of 10-100 nM, inhibits cell viability dose dependently 25576915
SNU-16 Growth Inhibition Assay 1 nM-10 μM 72 h IC50 of 10-100 nM, inhibits cell viability dose dependently 25576915
4T1 Growth Inhibition Assay IC50=0.64±0.11 μM 24642893
MDA-MB-468 Growth Inhibition Assay IC50=4.9±0.85 μM 24642893
HCT116 Growth Inhibition Assay IC50=15.9±1.82 μM 24642893
SW620 Growth Inhibition Assay IC50＞20 μM 24642893
MDA-MB-231 Growth Inhibition Assay IC50＞20 μM 24642893
CT26 Growth Inhibition Assay IC50＞20 μM 24642893
SW480 Growth Inhibition Assay IC50＞20 μM 24642893
4T1 Apoptosis Assay 1.25-20 μM 24 h induces apoptosis dose dependently 24642893
KG1a Growth Inhibition Assay IC50=0.018 μM 22369928
Sum52-PE Growth Inhibition Assay IC50=0.041 μM 22369928
KMS11 Growth Inhibition Assay IC50=0.281 μM 22369928
MCF7 Growth Inhibition Assay IC50>30 μM 22369928
KG1 Function assay 72 hrs Inhibition of FGFR1 in human KG1 cells assessed as suppression of cell proliferation after 72 hrs by SRB/CCK-8 assay, IC50 = 0.0002 μM. 27117427
RT112 Function assay 72 hrs Inhibition of FGFR3 in human RT112 cells assessed as suppression of cell proliferation after 72 hrs by SRB/CCK-8 assay, IC50 = 0.0006 μM. 27117427
KG1 Antiproliferative assay 72 hrs Antiproliferative activity against human KG1 cells expressing FGFR1 after 72 hrs, IC50 = 0.0019 μM. 29775937
KG1 Antiproliferative assay 72 hrs Antiproliferative activity against human KG1 cells after 72 hrs by CCK-8 assay, IC50 = 0.0033 μM. 28687204
SNU16 Antiproliferative assay 72 hrs Antiproliferative activity against human SNU16 cells after 72 hrs by CCK-8 assay, IC50 = 0.0034 μM. 28687204
SNU16 Function assay 72 hrs Inhibition of recombinant FGFR2 in human SNU16 cells assessed as suppression of cell proliferation after 72 hrs by SRB/CCK-8 assay, IC50 = 0.0036 μM. 27117427
SNU16 Antiproliferative assay 72 hrs Antiproliferative activity against human SNU16 cells expressing FGFR2 after 72 hrs, IC50 = 0.0062 μM. 29775937
KG1 Antiproliferative assay 72 hrs Antiproliferative activity against FGFR1-translocated human KG1 cells after 72 hrs by CCK8/MTT assay, IC50 = 0.0064 μM. 27348537
SNU16 Antiproliferative assay 72 hrs Antiproliferative activity against FGFR2-amplified human SNU16 cells after 72 hrs by CCK8/MTT assay, IC50 = 0.0134 μM. 27348537
KATO III Function assay 72 hrs Inhibition of FGFR2 in human KATO III cells assessed as inhibition of cell proliferation after 72 hrs by cell counting kit-8 assay, IC50 = 0.0141 μM. 28714692
KG1 Function assay 72 hrs Inhibition of FGFR1OP2 fused FGFR1 in human KG1 cells assessed as inhibition of cell proliferation after 72 hrs by cell counting kit-8 assay, IC50 = 0.0161 μM. 28714692
KATO III Function assay 72 hrs Inhibition of FGFR2 in human KATO III cells assessed as suppression of cell proliferation after 72 hrs by SRB/CCK-8 assay, IC50 = 0.0202 μM. 27117427
SNU16 Function assay 72 hrs Inhibition of FGFR2 in human SNU16 cells assessed as inhibition of cell proliferation after 72 hrs by cell counting kit-8 assay, IC50 = 0.0254 μM. 28714692
UM-UC-14 Antiproliferative assay 72 hrs Antiproliferative activity against human UM-UC-14 cells expressing FGFR3 after 72 hrs, IC50 = 0.0269 μM. 29775937
RT112 Function assay 72 hrs Inhibition of FGFR3 in human RT112 cells assessed as inhibition of cell proliferation after 72 hrs by cell counting kit-8 assay, IC50 = 0.027 μM. 28714692
UM-UC-14 Function assay 72 hrs Inhibition of FGFR3 mutant in human UM-UC-14 cells assessed as inhibition of cell proliferation after 72 hrs by cell counting kit-8 assay, IC50 = 0.0271 μM. 28714692
RT112 Antiproliferative assay 72 hrs Antiproliferative activity against human RT112 cells after 72 hrs by MTT assay, GI50 = 0.0292 μM. 27599742
H1581 Function assay 72 hrs Inhibition of FGFR1 in human H1581 cells assessed as suppression of cell proliferation after 72 hrs by SRB/CCK-8 assay, IC50 = 0.0329 μM. 27117427
NCI-H1581 Antiproliferative assay 72 hrs Antiproliferative activity against human NCI-H1581 cells expressing FGFR1 after 72 hrs, IC50 = 0.04 μM. 29775937
B16F10 Cytotoxicity assay 72 hrs Cytotoxicity against mouse B16F10 cells after 72 hrs by MTT assay, IC50 = 0.051 μM. 25736993
A549 Cytotoxicity assay 72 hrs Cytotoxicity against human A549 cells after 72 hrs by MTT assay, IC50 = 0.062 μM. 25736993
NCI-H1581 Function assay 72 hrs Inhibition of FGFR1 in human NCI-H1581 cells assessed as inhibition of cell proliferation after 72 hrs by cell counting kit-8 assay, IC50 = 0.0626 μM. 28714692
RT112 Antiproliferative assay 72 hrs Antiproliferative activity against human RT112 cells expressing FGFR3 after 72 hrs, IC50 = 0.0838 μM. 29775937
RT112 Antiproliferative assay 72 hrs Antiproliferative activity against FGFR3-amplified human RT112 cells after 72 hrs by CCK8/MTT assay, IC50 = 0.0884 μM. 27348537
NCI-H1581 Antiproliferative assay 72 hrs Antiproliferative activity against FGFR1-amplified human NCI-H1581 cells after 72 hrs by CCK8/MTT assay, IC50 = 0.0921 μM. 27348537
HeLa 229 Cytotoxicity assay 72 hrs Cytotoxicity against human HeLa 229 cells after 72 hrs by MTT assay, IC50 = 0.14 μM. 25736993
BAF3 Antiproliferative assay 72 hrs Antiproliferative activity against mouse BAF3 cells expressing VEGFR2 after 72 hrs, IC50 = 0.222 μM. 29775937
SGC7901 Antiproliferative assay 72 hrs Antiproliferative activity against human SGC7901 cells after 72 hrs by MTT assay, IC50 = 2.8 μM. 27829519
MGC803 Antiproliferative assay 72 hrs Antiproliferative activity against human MGC803 cells after 72 hrs by MTT assay, IC50 = 6.2 μM. 27829519
BGC823 Antiproliferative assay 72 hrs Antiproliferative activity against human BGC823 cells after 72 hrs by MTT assay, IC50 = 7.9 μM. 27829519
HL7702 Cytotoxicity assay 72 hrs Cytotoxicity against human HL7702 cells after 72 hrs by MTT assay, IC50 = 18.21 μM. 25736993
U-2 OS qHTS ssay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for U-2 OS cells 29435139
A673 qHTS ssay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for A673 cells 29435139
Saos-2 qHTS ssay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for Saos-2 cells 29435139
BT-37 qHTS ssay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for BT-37 cells 29435139
RD qHTS ssay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for RD cells 29435139
SK-N-SH qHTS ssay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SK-N-SH cells 29435139
BT-12 qHTS ssay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for BT-12 cells 29435139
OHS-50 qHTS ssay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for OHS-50 cells 29435139
fibroblast cells qHTS ssay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for control Hh wild type fibroblast cells 29435139
Rh41 qHTS ssay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for Rh41 cells 29435139
Rh30 qHTS ssay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for Rh30 cells 29435139
SJ-GBM2 qHTS ssay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SJ-GBM2 cells 29435139
NB-EBc1 qHTS ssay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for NB-EBc1 cells 29435139
LAN-5 qHTS ssay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for LAN-5 cells 29435139
Rh18 qHTS ssay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for Rh18 cells 29435139
Klicken Sie hier, um weitere experimentelle Daten zu Zelllinien anzuzeigen

Chemische Informationen, Lagerung & Stabilität

Molekulargewicht 463.57 Formel

C26H33N5O3

 Lagerung (Ab dem Eingangsdatum)
CAS-Nr. 1035270-39-3 SDF herunterladen Lagerung von Stammlösungen

Synonyme ABSK 091 Smiles CC1CN(CC(N1)C)C2=CC=C(C=C2)C(=O)NC3=NNC(=C3)CCC4=CC(=CC(=C4)OC)OC

Löslichkeit

In vitro
Charge:

DMSO : 93 mg/mL (200.61 mM)
(Feuchtigkeitskontaminiertes DMSO kann die Löslichkeit verringern. Verwenden Sie frisches, wasserfreies DMSO.)

Ethanol : 40 mg/mL

Water : Insoluble

Molaritätsrechner

Masse Konzentration Volumen Molekulargewicht
Verdünnungsrechner Molekulargewichtsrechner

In vivo
Charge:

In-vivo-Formulierungsrechner (Klare Lösung)

Schritt 1: Geben Sie die untenstehenden Informationen ein (Empfohlen: Ein zusätzliches Tier zur Berücksichtigung von Verlusten während des Experiments)

mg/kg g μL

Schritt 2: Geben Sie die In-vivo-Formulierung ein (Dies ist nur der Rechner, keine Formulierung. Bitte kontaktieren Sie uns zuerst, wenn es im Abschnitt "Löslichkeit" keine In-vivo-Formulierung gibt.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Berechnungsergebnisse:

Arbeitskonzentration: mg/ml;

Methode zur Herstellung der DMSO-Stammlösung: mg Wirkstoff vorgelöst in μL DMSO ( Konzentration der Stammlösung mg/mL, Bitte kontaktieren Sie uns zuerst, wenn die Konzentration die DMSO-Löslichkeit der Wirkstoffcharge überschreitet. )

Methode zur Herstellung der In-vivo-Formulierung: Nehmen Sie μL DMSO Stammlösung, dann hinzufügenμL PEG300, mischen und klären, dann hinzufügenμL Tween 80, mischen und klären, dann hinzufügen μL ddH2O, mischen und klären.

Methode zur Herstellung der In-vivo-Formulierung: Nehmen Sie μL DMSO Stammlösung, dann hinzufügen μL Maisöl, mischen und klären.

Hinweis: 1. Bitte stellen Sie sicher, dass die Flüssigkeit klar ist, bevor Sie das nächste Lösungsmittel hinzufügen.
2. Achten Sie darauf, das/die Lösungsmittel der Reihe nach hinzuzufügen. Sie müssen sicherstellen, dass die bei der vorherigen Zugabe erhaltene Lösung eine klare Lösung ist, bevor Sie mit der Zugabe des nächsten Lösungsmittels fortfahren. Physikalische Methoden wie Vortex, Ultraschall oder ein heißes Wasserbad können zur Unterstützung des Lösens verwendet werden.

Wirkmechanismus

Merkmale
Greater selectivity for FGFR1-3 over FGFR4. AZD4547 is active against the tyrosine kinase activity of both the wild-type and mutant forms of FGFR.
Targets/IC50/Ki
FGFR1
(Cell-free assay)
0.2 nM
FGFR3
(Cell-free assay)
1.8 nM
FGFR2
(Cell-free assay)
2.5 nM
KDR
(Cell-free assay)
24 nM
In vitro

Im Vergleich zu FGFR1-3 zeigt AZD4547 eine schwächere Aktivität gegen FGFR4 mit einem IC50-Wert von 165 nM. AZD4547 hemmt nur die rekombinante VEGFR2 (KDR)-Kinaseaktivität mit einem IC50-Wert von 24 nM, im In-vitro-Selektivitätstest gegen ein vielfältiges Panel repräsentativer menschlicher Kinasen. AZD4547 bei 0,1 μM zeigt keine Aktivität gegen eine Reihe rekombinanter Kinasen, einschließlich ALK, CHK1, EGFR, MAPK1, MEK1, p70S6K, PDGFR, PKB, Src, Tie2 und PI3-Kinase. Konsistent wird die potente Selektivität von AZD4547 für FGFR1-3 gegenüber FGFR4, IGFR und KDR auch in zellulären Phosphorylierungstests beobachtet. AZD4547 hat eine potente In-vitro-antiproliferative Aktivität nur gegen Tumorzelllinien, die dereguliert FGFRs exprimieren, wie KG1a, Sum52-PE und KMS11 mit IC50-Werten von 18-281 nM, und ist inaktiv gegen MCF7 sowie mehr als 100 zusätzliche Tumorzelllinien. Die Behandlung mit AZD4547 hemmt potent die FGFR- und MAPK-Phosphorylierung in menschlichen Tumorzelllinien in einer dosisabhängigen Weise. AZD4547 hemmt auch potent die Phosphorylierung von FRS2 und PLCγ, nachgeschalteten Markern der FGFR-Signalgebung. Bemerkenswerterweise beeinflusst AZD4547 die AKT-Phosphorylierung in den Brustzelllinien MCF7 und Sum52-PE, jedoch nicht in den KG1a- und KMS11-Linien. Die Behandlung mit AZD4547 induziert signifikant Apoptose in Sum52-PE- und KMS11-Zellen, erhöht dramatisch den G1-Arrest, aber nicht die Apoptose in KG1a-Zellen, und hat keinen Einfluss auf die Zellzyklusverteilung oder Apoptose in MCF7-Zellen.

Kinase-Assay
AZD4547 Kinaseaktivität
Die Fähigkeit von AZD4547, die humanen rekombinanten Kinaseaktivitäten von FGFR1-3 zu hemmen, wird unter Verwendung von ATP-Konzentrationen bei oder knapp unter den jeweiligen Km getestet.
In vivo

Die orale Verabreichung von AZD4547 mit 3 mg/kg zweimal täglich bei Mäusen mit KMS11-Tumoren führt zu einer signifikanten Hemmung des Tumorwachstums von 53 % im Vergleich zu Vehikel-behandelten Kontrollen, und AZD4547 mit 12,5 mg/kg einmal täglich oder 6,25 mg/kg zweimal täglich führt zu einer vollständigen Tumorstase, die mit einer dosisproportionalen pharmakodynamischen Modulation von Phospho-FGFR3 und einer reduzierten KMS11-Tumorzellproliferation verbunden ist. Darüber hinaus führt die orale Verabreichung von AZD4547 mit 12,5 mg/kg einmal täglich zu einer 65%igen Hemmung des Tumorwachstums im FGFR1-Fusions-KG1a-Xenograftmodell. Bei wirksamen Dosen zeigt AZD4547 keine antiangiogenen Effekte. AZD4547 hat keinen signifikanten Einfluss auf den Blutdruck und weist daher keine In-vivo-Anti-KDR-Aktivität auf. Folglich ist die orale Verabreichung von 6,25 mg/kg AZD4547 zweimal täglich in den Cediranib-sensitiven Xenograftmodellen, einschließlich Calu-6, HCT-15 und LoVo, inaktiv.

Literatur

Anwendungen

Methoden Biomarker Bilder PMID
Western blot p-FGFR / FGFR1 / p-AKT / AKT / p-ERK / ERK pFRS2
S2801-WB1
28900173
Growth inhibition assay Cell viability Cell viability
S2801-viability1
28900173

Klinische Studieninformationen

(Daten von https://clinicaltrials.gov, aktualisiert am 2024-05-22)

NCT-Nummer Rekrutierung Erkrankungen Sponsor/Kooperationspartner Startdatum Phasen
NCT02824133 Completed
Recurrent IDHwt Gliomas With FGFR3-TACC3 Fusion|Recurrent IDHwt Gliomas With FGFR1-TACC1 Fusion
Assistance Publique - Hôpitaux de Paris
 September 2015 Phase 1|Phase 2
NCT01824901 Completed
Recurrent Non-small Cell Lung Cancer|Squamous Cell Lung Cancer
ECOG-ACRIN Cancer Research Group|National Cancer Institute (NCI)|Eastern Cooperative Oncology Group
 January 15 2014 Phase 1|Phase 2
NCT01795768 Unknown status
Gastric Cancer|Oesophageal Cancer|Breast Cancer|Squamous Cell Carcinoma of the Lung
Royal Marsden NHS Foundation Trust|AstraZeneca
 September 2012 Phase 2
NCT01213160 Completed
Cancer|Advanced Solid Malignancies
AstraZeneca
 November 2010 Phase 1

Technischer Support

Handhabungshinweise

Tel: +1-832-582-8158 Ext:3

Wenn Sie weitere Fragen haben, hinterlassen Sie bitte eine Nachricht.

Bitte geben Sie Ihren Namen ein.
Bitte geben Sie Ihre E-Mail-Adresse ein. Bitte geben Sie eine gültige E-Mail-Adresse ein.
Bitte schreiben Sie uns etwas.