Home Protein Tyrosine Kinase EGFR Inhibitor Canertinib (CI-1033)

nur für Forschungszwecke

Canertinib (CI-1033) EGFR Inhibitor

Kat.-Nr.S1019

Canertinib (CI-1033, PD183805) ist ein Pan-ErbB-Inhibitor, der auf EGFR und ErbB2 mit IC50-Werten von 1,5 nM bzw. 9,0 nM abzielt. Es zeigt keine Aktivität gegen PDGFR, FGFR, InsR, PKC oder CDK1/2/4. Diese Verbindung hat Phase-3-klinische Studien erreicht.
Canertinib (CI-1033) EGFR Inhibitor Chemical Structure

Chemische Struktur

Molekulargewicht: 485.94

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Qualitätskontrolle

Charge: Reinheit: 99.99%
99.99

Zellkultur, Behandlung & Arbeitskonzentration

Zelllinien Assay-Typ Konzentration Inkubationszeit Formulierung Aktivitätsbeschreibung PMID
human HCC827 cells Proliferation assay 72 h Antiproliferative activity against human HCC827 cells harboring EGFR del E746-A750 mutant after 72 hrs by MTS assay, IC50=0.001 μM
A431 cells Function assay Inhibition of EGF-stimulated autophosphorylation of EGFR enzyme in A431 cells detected by immunoblotting, IC50=0.0074 μM
MDA-MB 453 cells Function assay Inhibition of autophosphorylation of ERBB2 receptor kinase in MDA-MB 453 cells, IC50=0.009 μM
human BT474 cells Proliferation assay 3 days Antiproliferative activity against human BT474 cells overexpressing ERBb2 after 3 days by methylene blue staining, EC50=0.01 μM
mouse BAF3 cells Function assay Inhibition of Blk expressed in mouse BAF3 cells assessed as cytotoxicity, IC50=0.029 μM
human HN5 cells Proliferation assay 3 days Antiproliferative activity against human HN5 cells overexpressing EGFR after 3 days by methylene blue staining, EC50=0.05 μM
human NCI-H1975 cells Proliferation assay 72 h Antiproliferative activity against human NCI-H1975 cells harboring EGFR L858R/T790M mutant after 72 hrs by MTS assay, IC50=0.064 μM
human A431 cells Proliferation assay 72 h Antiproliferative activity against human A431 cells overexpressing EGFR after 72 hrs by MTS assay, IC50=0.15 μM
human A549 cells Proliferation assay 72 h Antiproliferative activity against human A549 cells expressing wild type EGFR coexpressing k-Ras mutant after 72 hrs by MTS assay, IC50=1.59 μM
mouse BAF3 cells Function assay Inhibition of JAK3 expressed in mouse BAF3 cells assessed as cytotoxicity， IC50=2 μM
human HL7702 cells Proliferation assay 72 h Antiproliferative activity against human HL7702 cells expressing wilt type EGFR after 72 hrs by MTS assay, IC50=2.3 μM
human A431 cells Function assay 1 μM 1 h Irreversible inhibition of EGFR autophosphorylation in human A431 cells at 1 uM incubated for 1 hr followed by compound wash out measured 5 hrs post EGF addition by Western blotting analysis
human LNCaP cells Function assay 10 μM 2 h Inhibition of autophosphorylation of immunoprecipitated flag-tagged Bmx expressed in human LNCaP cells assessed as incorporation of [32P]ATP at 10 uM pretreated for 2 hrs before transfection by immunoblot analysis
NCI-H1975 cells Growth inhibition assay 48 h Inhibition of EGFR L858R/T790M mutant in human NCI-H1975 cells assessed as growth inhibition after 48 hrs by MTT assay
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Chemische Informationen, Lagerung & Stabilität

Molekulargewicht 485.94 Formel

C24H25ClFN5O3

 Lagerung (Ab dem Eingangsdatum)
CAS-Nr. 267243-28-7 SDF herunterladen Lagerung von Stammlösungen

Synonyme PD183805 Smiles C=CC(=O)NC1=C(C=C2C(=C1)C(=NC=N2)NC3=CC(=C(C=C3)F)Cl)OCCCN4CCOCC4

Löslichkeit

In vitro
Charge:

4-Methylpyridine : 100 mg/mL

DMSO : Insoluble
(Feuchtigkeitskontaminiertes DMSO kann die Löslichkeit verringern. Verwenden Sie frisches, wasserfreies DMSO.)

Water : Insoluble

Molaritätsrechner

Masse Konzentration Volumen Molekulargewicht
Verdünnungsrechner Molekulargewichtsrechner

In vivo
Charge:

In-vivo-Formulierungsrechner (Klare Lösung)

Schritt 1: Geben Sie die untenstehenden Informationen ein (Empfohlen: Ein zusätzliches Tier zur Berücksichtigung von Verlusten während des Experiments)

mg/kg g μL

Schritt 2: Geben Sie die In-vivo-Formulierung ein (Dies ist nur der Rechner, keine Formulierung. Bitte kontaktieren Sie uns zuerst, wenn es im Abschnitt "Löslichkeit" keine In-vivo-Formulierung gibt.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Berechnungsergebnisse:

Arbeitskonzentration: mg/ml;

Methode zur Herstellung der DMSO-Stammlösung: mg Wirkstoff vorgelöst in μL DMSO ( Konzentration der Stammlösung mg/mL, Bitte kontaktieren Sie uns zuerst, wenn die Konzentration die DMSO-Löslichkeit der Wirkstoffcharge überschreitet. )

Methode zur Herstellung der In-vivo-Formulierung: Nehmen Sie μL DMSO Stammlösung, dann hinzufügenμL PEG300, mischen und klären, dann hinzufügenμL Tween 80, mischen und klären, dann hinzufügen μL ddH2O, mischen und klären.

Methode zur Herstellung der In-vivo-Formulierung: Nehmen Sie μL DMSO Stammlösung, dann hinzufügen μL Maisöl, mischen und klären.

Hinweis: 1. Bitte stellen Sie sicher, dass die Flüssigkeit klar ist, bevor Sie das nächste Lösungsmittel hinzufügen.
2. Achten Sie darauf, das/die Lösungsmittel der Reihe nach hinzuzufügen. Sie müssen sicherstellen, dass die bei der vorherigen Zugabe erhaltene Lösung eine klare Lösung ist, bevor Sie mit der Zugabe des nächsten Lösungsmittels fortfahren. Physikalische Methoden wie Vortex, Ultraschall oder ein heißes Wasserbad können zur Unterstützung des Lösens verwendet werden.

Wirkmechanismus

Merkmale
First kinase inhibitor to show irreversible activity and to have entered clinical trials (serving as a template for further development).
Targets/IC50/Ki
EGFR
(Cell-free assay)
1.5 nM
ErbB2
(Cell-free assay)
9.0 nM
In vitro

Canertinib (CI-1033) zeigt eine ausgezeichnete Wirksamkeit bei der irreversiblen Hemmung der ErbB2-Autophosphorylierung in MDA-MB 453-Zellen und weist auch eine hohe Permeabilität in Caco-2-Zellen auf.  Diese Verbindung allein unterdrückt signifikant konstitutiv aktiviertes Akt und MAP-Kinase und hemmt in Kombination Akt, während sie eine Erhöhung der MAPK-Phosphorylierung verhindert. Es stimuliert die p27-Expression und p38-Phosphorylierung in MDA-MB-453-Zellen. CI-1033 ist hochspezifisch für die ErbB-Rezeptorfamilie und nicht empfindlich gegenüber PGFR, FGFR oder IR, selbst bei 50 μM. Es zeigt hohe Hemmwerte in A431-Zellen, die EGFR exprimieren, mit einer IC50 von 7,4 nM und unterdrückt die Heregulin-stimulierte Tyrosin-Phosphorylierung von ErbB2, ErbB3 und ErbB4 mit IC50-Werten von 5, 14 bzw. 10 nM. Die Verbindung hemmt auch die Expression von pp62c-fos als Reaktion auf Heregulin. Es wird angenommen, dass es Cys773 kovalent innerhalb der ATP-Bindungsstelle der HER2-Kinase modifiziert und den Abbau sowohl reifer als auch unreifer ErbB-2-Moleküle verstärkt. Diese Verbindung induziert eine signifikante Abnahme der messbaren Phosphorylierung der Tyrosinreste 845 und 1068 von EGFR, die für die Src- bzw. Ras/MAPK-Signalübertragung verantwortlich sind. Die entsprechenden Reste von Her-2, die Tyrosinreste 877 und 1248, werden durch sie bei einer Konzentration von 3 μM oder höher signifikant dephosphoryliert. CI könnte die EGFR-Internalisierung blockieren und die Apoptoserate in primären Osteosarkomzellen titrierbar erhöhen. Darüber hinaus hemmt es die Proliferation von TT-, TE2-, TE6- und TE10-Zellen signifikant bei 0,1 nM.

Kinase-Assay
Tyrosine Kinase Assays
Enzymassays zur Bestimmung der IC50 werden in 96-Well-Filterplatten in einem Gesamtvolumen von 0,1 ml durchgeführt, enthaltend 20 mM Hepes, pH 7,4, 50 mM Natriumvanadat, 10 μM ATP, das 0,5 mCi [32P]ATP enthält, 20 mg Polyglutaminsäure/Tyrosin, 10 ng EGFR tyrosine kinase und entsprechende Verdünnungen von Canertinib (CI-1033). Alle Komponenten außer dem ATP werden in die Wells gegeben und die Platte wird 10 Minuten bei 25 °C unter Schütteln inkubiert. Die Reaktion wird durch Zugabe von [32P]ATP gestartet, und die Platte wird weitere 10 Minuten bei 25 °C inkubiert. Die Reaktion wird durch Zugabe von 0,1 ml 20%iger Trichloressigsäure (TCA) beendet. Die Platte wird mindestens 15 Minuten bei 4 °C gelagert, damit das Substrat präzipitieren kann. Die Wells werden anschließend fünfmal mit 0,2 ml 10%iger TCA gewaschen und der 32P-Einbau mit einem Wallac β-Plattenzähler bestimmt.
In vivo

Canertinib (CI-1033) zeigt eine beeindruckende Aktivität gegen A431-Xenotransplantate in Nacktmäusen bei 5 mg/kg Körpergewicht. Diese Verbindung (20 bis 80 mg/kg/Tag) erzielt ein hohes Maß an Tumorregressionen in H125-Xenotransplantationsmodellen. Ihre orale Verabreichung bewirkt eine deutliche Wachstumshemmung in TT-, TE6- und TE10-Xenotransplantaten in Nacktmäusen, ohne Tiersterblichkeit und mit <10 % Gewichtsverlust.

Literatur
  • [4] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12006493/
  • [5] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16007579/
  • [6] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17342332/
  • [7] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11212277/

Anwendungen

Methoden Biomarker Bilder PMID
Western blot pEGFR / EGFR / p-HER2 / HER2 / p-HER3 / HER3 / MUC4 p-FAK / FAK / p-AKT / AKT
S1019-WB1
25686822
Growth inhibition assay Cell viability
S1019-viability1
28638122

Klinische Studieninformationen

(Daten von https://clinicaltrials.gov, aktualisiert am 2024-05-22)

NCT-Nummer Rekrutierung Erkrankungen Sponsor/Kooperationspartner Startdatum Phasen
NCT00050830 Completed
Lung Neoplasms
Pfizer
 January 2003 Phase 2
NCT00174356 Completed
Carcinoma Non-Small Cell Lung
Pfizer
 December 2002 Phase 1
NCT00051051 Completed
Breast Neoplasms
Pfizer
 December 2002 Phase 2

Technischer Support

Handhabungshinweise

Tel: +1-832-582-8158 Ext:3

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Häufig gestellte Fragen

Frage 1:
I would like to know which is the best option/solvent to dilute it for in vivo experiments. (I am treating mice at 30mg/mL of this compound.)

Antwort:
It is a suspension in the formulation recommended (30% Propylene glycol, 5% Tween 80, 65% D5W) on our product page at 30mg/ml. It’s fine for oral gavage.