AG-1478 EGFR Inhibitor

AG-1478 ist hochselektiv gegenüber ErbB2 und PDGFR mit einer IC50 von >100 μM. [1] Diese Verbindung hemmt bevorzugt U87MG-Zellen, die trunkierte EGFR exprimieren, mit einer IC50 von 8,7 μM, verglichen mit Zellen, die endogenes wt EGFR exprimieren oder exogenes wt EGFR überexprimieren, mit einer IC50 von 34,6 μM bzw. 48,4 μM, und hemmt die DNA-Synthese mit einer IC50 von 4,6 μM, 19,67 μM bzw. 35,2 μM. Diese Chemikalie hemmt auch bevorzugt die Protein Tyrosine Kinase-Aktivität und Autophosphorylierung des ΔEGFR im Vergleich zu endogenem oder überexprimiertem exogenem wt EGFR. [2] Es (0,25 μM) unterdrückt die durch Ang II, einen Ca2+-Ionophor sowie EGF, aber nicht durch einen Phorbolester oder platelet-derived growth factor-BB in den VSMC induzierte MAPK-Aktivierung. [3] Diese Verbindung hemmt die EGF-induzierte Mitogenese der BaF/ERX- und LIM1215-Zellen mit einer IC50 von 0,07 μM bzw. 0,2 μM. [6] Es ist in der Lage, die Funktion von ATP-binding cassette (ABC)-Transportern wie ABCB1 und ABCG2 zu hemmen, mit einem ausgeprägteren Effekt auf ABCG2. [7]

Die Verabreichung von AG-1478 blockiert die Phosphorylierung des EGFR an der Tumorstelle und hemmt das Wachstum von A431-Xenografts, die WT EGFR überexprimieren, und Gliom-Xenografts, die de2-7 EGFR exprimieren. Selbst subtherapeutische Dosen dieser Verbindung verbessern die Wirksamkeit zytotoxischer Medikamente erheblich, wobei die Kombination dieser Chemikalie eine synergistische Antitumoraktivität gegen menschliche Gliom-Xenografts zeigt. Die Kombination dieser Verbindung und eines Anti-EGFR-Antikörpers (mAb 806) zeigt eine additive und in einigen Fällen synergistische Antitumoraktivität gegen Tumor-Xenografts, die den EGFR überexprimieren. [4] Die Kombination dieser Verbindung (0,4 mg) mit einer Einzeldosis von 25 μCi ⁹⁰Y-CHX-A''-DTPA-hu3S193 führt zu einer signifikanten Steigerung der Wirksamkeit im Vergleich zu jedem Wirkstoff allein. [5]